脑肿瘤的发病率约占所有肿瘤疾病的2%。在过去的四十多年里,脑肿瘤的治疗方法没有显著改进,仍是一种棘手的肿瘤疾病。脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,约占脑肿瘤的40-60%,且恶性程度高,常造成神经系统的功能障碍,甚至威胁患者的生命。其中恶性程度最高的多形性恶性胶质瘤具有很强的抗拒放化疗能力,患者平均生存期非常短。近年来的研究表明,胶质瘤中存在着具有干细胞样自我更新特性的细胞亚群即胶质瘤起始细胞,它们是引发肿瘤并维持脑肿瘤生长的细胞来源,也是肿瘤术后复发的根源。它们还与肿瘤的血管形成、抗化疗、抗放疗机制有密切关系,是今后胶质瘤治疗的主要靶向目标。胶质瘤起始细胞具有神经干细胞样的特性,如表达神经干细胞表面标记分子,在体外相同的培养条件下均能形成神经球样结构,具有自我更新和分化为相应成熟细胞的能力。胶质瘤生长失控往往与调节正常神经干细胞自我更新的基因异常有关。因此针对神经干细胞和胶质瘤起始细胞自我更新调控的差异进行研究,可以为胶质瘤的治疗提供新的分子靶点。转录因子Sox2是Sox基因家族的成员,维持胚胎干细胞和成体干细胞的自我更新和多能性,诱导形成多潜能干细胞的四个因子之一,参与调控神经干细胞和胶质瘤起始细胞的自我更新。我们的研究表明,在胶质瘤起始细胞中,Sox2的表达存在明显差异,并证实Sox2可调控胶质瘤起始细胞的自我更新。并且发现,在神经干细胞和胶质瘤起始细胞中对Sox2的调控存在差异,从而导致调控自我更新的不同。在一些胶质瘤起始细胞中,Sox2的表达上调是发生在翻译水平上的,与神经干细胞存在明显差异。通过对胶质瘤起始细胞中翻译调控Sox2的机制进行研究,我们发现真核翻译起始因子eIF4E参与调控Sox2。真核细胞中eIF4E含量较其他翻译起始因子少,是调控帽子结构依赖的蛋白合成的限速步骤。高活性的eIF4E往往选择性地增强癌蛋白的表达。eIF4E在正常情况下低水平表达,在多种恶性肿瘤(脑肿瘤、头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等)组织中eIF4E过度表达,并与肿瘤的侵袭转移能力呈正相关。我们的研究表明,在胶质瘤起始细胞中,eIF4E的活性与其恶性程度呈正相关,并且在翻译水平上调Sox2的细胞中活性最高。在胶质瘤组织中也存在着Sox2和eIF4E表达的正相关。在胶质瘤起始细胞中eIF4E活性的变化可引起Sox2表达的改变。进一步研究发现,eIF4E通过Sox2 5’UTR区调控与其mRNA的结合,从而调控其翻译起始。在胶质瘤起始细胞中分别过表达eIF4E或是eIF4E过表达eIF4E可以增加胶质瘤起始细胞的神经球形成,球的体积和软琼克隆球形成。过表达eIF4E siRNA则可下调胶质瘤起始细胞的神经球形成,球的体积和软琼克隆球形成,并且过表达Sox2可部分回复eIF4E siRNA的作用。即表明eIF4E可通过Sox2调控胶质瘤起始细胞的自我更新。eIF4E作为Ras通路和Akt通路共同的结点,针对eIF4E的活性进行治疗,可能成为更为有效地治疗脑肿瘤的方法。我们用抑制eIF4E的药物作用胶质瘤起始细胞,可抑制其自我更新和致瘤性。因此靶向eIF4E的治疗在胶质瘤临床应用中有广泛的前景。综上所述,翻译起始因子eIF4E通过翻译水平调控Sox2,从而调控胶质瘤起始细胞的自我更新。从翻译调控对胶质瘤起始细胞的自我更新进行研究,有助于我们发现、揭示胶质瘤起始细胞特异性标志物及相关信号通路。这对于胶质瘤的预防、早期诊断、高效药物治疗、转移复发预防及预后判断等将具有重要实际意义。