【摘 要】
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G蛋白偶联受体（GPCR）是最重要的药物靶标之一,约占市场上药物靶标的34%。药物研究发现,配体生物活性的准确建模和解释对于筛选和优化配体生物活性至关重要。传统机器学习方法效果不佳,需要新的方法,通过精确评估配体生物活性并寻找能够决定配体生物活性的关键亚结构特征,来解决这个问题。先前的大量研究表明,同源的G蛋白偶联受体促进了配体分子生物活性的建模和解释。因此,本文提出了一种新的方法GLEM,用来预
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G蛋白偶联受体（GPCR）是最重要的药物靶标之一,约占市场上药物靶标的34%。药物研究发现,配体生物活性的准确建模和解释对于筛选和优化配体生物活性至关重要。传统机器学习方法效果不佳,需要新的方法,通过精确评估配体生物活性并寻找能够决定配体生物活性的关键亚结构特征,来解决这个问题。先前的大量研究表明,同源的G蛋白偶联受体促进了配体分子生物活性的建模和解释。因此,本文提出了一种新的方法GLEM,用来预测配体的生物活性并通过组稀疏来识别与GPCR相关的关键子结构,从而利用多源深度迁移学习来做配体生物活性的预测。GLEM主要包含五个连续步骤:（i）表征配体分子的ECFP,（ii）采用组稀疏学习进行目标域及源域中配体分子的特征选择,得到决定配体生物活性的关键子结构;（iii）训练源域数据的深度多任务学习模型;（IV）得到基于深度多任务迁移学习的目标域配体分子的生物活性学习模型;以及（V）得到基于深度多任务迁移学习的目标域配体分子的生物活性预测模型。GLEM方法在涵盖了人类GPCR大部分亚家族的9组共30个代表性GPCR上进行了检验,每个亚家族都有60-3000个配体缔合。GLEM方法相比于单任务学习方法的相关系数（~2）平均提升了31.72%;相比于深度多任务学习方法的相关系数（~2）平均提升了22.45%;相比于组稀疏深度多任务学习方法的相关系数（~2）平均提升了7.8%;相比于单源迁移学习方法的相关系数（~2）平均提升了3.6%。结果表明,GLEM方法与本文选取的多种对照方法比较,在绝大多数数据集中都是表现最好的,在建模配体生物活性方面取得了出色的性能表现。此外还进行了不同数量的训练样本情况下的对比,通过分析发现本文GLEM方法在小样本情况下性能表现最好。
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