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基于课题组的前期研究,首先将医用蒙脱石（MMt）酸活化改进处理,再通过静态离子交换法将阳离子型药物盐酸倍他洛尔（BHC）负载于活化蒙脱石的层间域,从而获取一种新型药物载体（MMt-BHC）。接着,我们制备出了一种新型载药蒙脱石-聚丙烯酸树脂微球（MMtED PO MPs）,继而通过将其与适宜的辅料联合构建具有离子交换功能的眼部递药系统（MMt-ED PO MPs混悬滴眼液）。本研究制备的MMt-ED PO MPs混悬滴眼液与市售制剂贝特舒的p H和渗透压等指标均符合2020版《中国药典》对于眼用制剂的要求。比对两者的包封率发现,MMt-ED PO MPs组（82.03±1.21%）明显高于贝特舒组（61.79±0.69%）,对应体外释放曲线,贝特舒表现出明显的突释,0.5 h时贝特舒组的释放量达51.43%,MMt-ED PO MPs组仅释放为21.83%,基质材料以及包封率的差异导致贝特舒释放明显快于MMt-ED PO MPs混悬滴眼液,研究还发现两者的释放均属Fick扩散机制。在微球不同释放阶段的扫描电镜图中,随释放时间延长,微球表面出现凹孔并呈现变大趋势,其凹孔与释放有关。通过对MMt-ED PO MPs混悬滴眼液和贝特舒的流体类型进行鉴定,两者均表现出假塑性流体特征且MMt-ED PO MPs组更明显。刺激性是评价眼用药物制剂的重要指标,本研究采用了细胞相容性、兔眼眨眼实验、Draize刺激性及组织切片病理学等方法共同对三种制剂的生物相容性进行考察。研究结果均表明,与贝特舒和BHC的溶液剂相比,MMt-ED PO MPs混悬滴眼液眼部刺激性小,更适合眼部递药。综上可知,自制MMt-ED PO MPs混悬滴眼液和贝特舒具有相近的药剂学和物理化学性质,那么二者的眼表滞留性能是否存在差异?我们首先开展了兔眼在体荧光示踪实验,结果显示,MMt-ED PO MPs组的表观滞留时间可以长达80 min,分别是BHC溶液组和贝特舒组的3.64倍和1.6倍,我们认为荷正电的MMt-ED PO MPs与荷负电的角膜前粘蛋白相互结合,增强了微球在眼部的滞留时间。在实验过程中,低粘度MMt-ED PO MPs制剂的荧光载体更易团聚于眼角结膜处。因此粘度和润湿性能是否对混悬剂内微球的扩散以及角膜前滞留有所影响呢?故此我们开展了三种制剂润湿性能的研究:MMt-ED PO MPs组的接触角（54.662±6.552）远大于贝特舒组（38.600±4.340,p<0.05）和BHC溶液组（33.234±1.025,p<0.01）;角膜延展实验中,溶液剂在滴落瞬间延展迅速,两种混悬剂的延展时间相对较长,其中MMt-ED PO MPs组较贝特舒组延展时间延长了17.2%。综合角膜前滞留和润湿性能研究说明:较大的接触角延长了制剂的角膜延展时间,从而为粒子与泪膜粘蛋白之间的相互作用提供了更多的机会/更久的互作时间;随延展时间增长,有更多自制微球被滞留于网格状的粘蛋白内,正负电荷吸附力使得微球滞留于眼前段,此外,MMt-ED PO MPs混悬滴眼液的密度和粘度较大,使其更易于保持其形态稳定,有助于协同减弱微球因眨眼剪切力作用而发生的在结膜处团聚排泄现象。具有较大接触角和较长角膜延展时间的自制微球显示出较好的兔眼角膜前滞留能力,这是否能够产生积极的治疗作用?为此我们开展了药动学和降眼压药效学研究:首先使用微透析技术考察制剂的房水药动学,与贝特舒和BHC溶液相比,MMt-ED PO MPs表现出更优秀的房水药物累积能力;随后开展了降眼压药效学实验,研究表明MMt-ED PO MPs组的降压曲线最为平稳且持久,降压效果可持续12 h。基于以上结果,我们认为角膜接触时间延长有利于提高生物利用度。然而从MMt-ED PO MPs体外释放曲线中可知其后期释放缓慢,意味着药物的释放量已经很低了,那么为何自制微球组仍能表现出明显的房水药物浓度且持续降眼压效果呢?考虑到泪膜的复杂成分:含多种唾液酸和磺酸的残基以及以溶菌酶为主的辅酶等,加之眼睑眨眼产生的剪切力作用等眼局部生理功能,以上原因可能使得被包封的药物释放更为完全。为验证设想,我们针对泪膜的生理结构设计了实验,首先开展了含有溶菌酶的体外释放实验,结果表明溶菌酶对于MMt-ED PO MPs的释放没有显著性影响;随后基于泪膜中唾液酸和磺酸残留物所致不同梯度层次的p H差异,我们设计了相关p H条件对微球体外释放的影响,结果显示在随释放介质p H的减小,微球的释放速率呈现显著提升的趋势,即靠近粘蛋白层的微球在生理低p H的环境下可能更完全地释放所包载的药物,从而保证了后期房水药动和降眼压药效持续保持平稳的治疗效果。综上,本实验室自制生物相容性更好和能够保证持久稳定的降压效果的MMt-ED PO MPs混悬滴眼液在青光眼给药方面具有较好的应用潜力,同时从润湿性角度解析微球与泪膜粘膜间的微互作,即将物理化学作用与生理学局部微环境相结合的研究探索的创新思路对眼局部递药制剂作用机制和药效-药动持续原理方面的研究具有一定的积极意义。