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研究背景:肾小管间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路,是导致慢性肾功能衰竭的病理学基础或病理学特征。因此探讨促发。肾小管问质纤维化的因素和相关机制,寻求其早期可逆因子或防治措施对肾脏疾病转归有重要意义。很多实验已经证实转化生长因子-β1（TGF-β1）是众多致纤维化细胞因子中作用最为强烈的诱导因子,在肾间质纤维化的过程中起重要作用。近来TGF-β1的另一功能被发现,就是可以调节另一重要的细胞外基质调节酶:组织型转谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase,tTG）。tTG是一种Ca2+依赖的具有转酰胺基作用的酶,它可以催化蛋白分子内和/或蛋白分子间形成难降解的ε-（γ-谷氨酰基）赖氨酸肽键使细胞外基质蛋白交联而过度沉积。研究发现组织型转谷氨酰胺酶在肾间质纤维化过程中也发挥着作用。目的:探讨单侧输尿管结扎模型（UUO）幼年大鼠肾间质纤维化过程中tTG与TGF-β1组织定位表达的趋势、相关性及潜在的病理意义,以及用苯那普利和氯沙坦联合干预的效应。研究对象和方法:（1）采用单侧输尿管结扎（UUO）的方法制备实验性梗阻性肾小管间质损伤模型;3-4周龄幼年雄性Wistar大鼠96只,分为正常对照组（32只）、模型组（32只）、模型干预组（32只）,于实验第3、7、14、28天每组各取8只大鼠,取病变肾脏石蜡包埋并切片;（2）HE染色观察肾小管萎缩扩张、间质炎性细胞浸润情况。（3）Masson染色评价肾组织常规病理变化;（4）免疫组化方法检测大鼠肾组织tTG、TGF-β1及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达,并从时相和组织定位表达趋势上评价tTG与TGF-β1的相关性,探讨tTG在肾间质纤维化中的作用;（5）用SPSS13.0统计软件进行统计学处理。结果:（1）常规病理及Masson染色:模型组3天即可见各级肾小管扩张,少量炎性细胞浸润,7天肾小管明显扩张,间质内有大量炎性细胞浸润,14天及21天时肾小管间质的病变程度渐加重,有部分肾小管萎缩、坏死,间质细胞增生、纤维素渗出。至28天时,表现为严重的间质纤维化,肾小管广泛扩张、萎缩、坏死,间质细胞大量增生,细胞外基质堆积,纤维素大量渗出,与对照组比各时间点差异均有显著性（P<0.01）。模型干预组病变较未治疗组明显减轻（P<0.01）,但仍重于对照组（P<0.01）。（2）免疫组化染色测定tTG、TGF-β1及α-SMA蛋白表达情况:①对照组中,tTG及TGF-β1主要在肾小管上皮细胞胞浆内表达,间质区及肾小球几乎无表达,tTG蛋白表达在第3、7、14、28天的平均光密度值分别为0.00271±0.00117,0.00278±0.00124,0.00237±0.00100,0.00220±0.00116,TGF-β1在四个时间点的平均光密度值分别为0.00921±0.00161,0.00867±0.00232,0.00919±0.00237,0.00850±0.00213各时间点差异无显著性（P均>0.05）;α-SMA蛋白主要表达于肾间质血管壁,间质区仅有极微量的表达或不表达,在肾小球及肾小管上皮细胞均无表达,四个时间点平均光密度值分别为0.00462±0.00122,0.00489±0.00145,0.00462±0.00160,0.00455±0.00184,各时间点差异无显著性（P均>0.05）;②模型组大鼠随实验时间的延长,肾组织病变加重,tTG在肾小管上皮细胞部位的表达渐增加,阳性信号强于对照组,且在间质中出现片状表达,α-SMA广泛分布于肾间质区,TGF-β1蛋白表达于肾间质、纤维细胞,在实验第14天达到高峰,以后其表达有所下降,但仍高于对照组,tTG蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.00637±0.00152,0.0126±0.00197,0.0199±0.00203,0.0230±0.00224,α-SMA蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.0107±0.00243,0.0202±0.00253,0.0292±0.00360,0.0374±0.00348,两种蛋白表达各时间点组内比较差异有显著性,各时间点与对照组比差异有显著性（P均<0.01）;TGF-β1蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.0309±0.00355,0.0418±0.00533,0.0494±0.00626,0.0475±0.00452,各时间点与对照组比差异有显著性（P均<0.01）;③模型干预组三种蛋白表达的上调趋势明显受抑,tTG蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.00321±0.00108,0.00951±0.00111,0.0144±0.00159,0.0192±0.00167,TGF-β1蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.0188±0.00211,0.0364±0.00435,0.0457±0.00435,0.0427±0.00621,α-SMA蛋白表达四个时间点平均光密度值分别为0.00659±0.00145,0.0130±0.00198,0.0162±0.00190,0.0273±0.00193,三者的表达与模型组比较差异有显著性（P均<0.01）,但各时间点比较其表达仍强于对照组（P均<0.05）。（3）相关性分析:模型组各指标两两之间的相关系数r值均大于零,呈正相关关系（P均<0.01）。结论:本研究提示UUO幼鼠肾间质纤维化过程中,肾组织内tTG、TGF-β1及α-SMA蛋白表达增高,三者之间呈正相关关系,提示tTG参与了肾间质纤维化的发生发展,其表达上调具有重要的致病意义。苯那普利和氯沙坦干预后明显抑制了三者的表达,具有明显的干预效应,提示两种药物的肾保护作用可能部分是通过下调tTG的表达而实现的。