盐酸纳美芬(nalmefene hydrochloride)为特异性阿片受体拮抗剂。该药在临床上广泛应用于麻醉剂过量、酒精中毒、休克、阿片药物中毒和呼吸抑制等的治疗，疗效确切，副作用少。目前，国内外应用于临床的盐酸纳美芬制剂仅有注射液，盐酸纳美芬片剂尚处于三期临床研究阶段。注射液给药需要特定环境，且病人须忍受一定痛苦，而片剂起效较慢，同时不适用于急症的治疗。因此，本文以盐酸纳美芬为模型药物，设计了药物的鼻腔递送系统，从而能够迅速起效，起到抢救阿片中毒和酒精中毒的目的。本文从制剂学、毒性、药动学、药效学等方面对盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂进行了较为系统而深入的研究。在盐酸纳美芬的处方前研究中，首先建立了精密、灵敏、专属性强的盐酸纳美芬HPLC测定方法，进而从稳定性和油水分配系数两个方面进行了与制剂学研究密切相关的处方前研究。在药物的稳定性实验中，分别考察了溶液pH值、离子强度和HP-β-CD对药物稳定性的影响。pH值考察结果表明，盐酸纳美芬的稳定性具有pH依耐性，随着溶液pH值的增大，盐酸纳美芬的稳定性下降，根据实验结果初步确定了盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂的pH值范围；离子强度考察结果显示，60℃的恒温条件下放置5天后，各样品的浓度没有明显的变化，表明离子强度对盐酸纳美芬的稳定性没有明显的影响；HP-β-CD考察结果表明，HP-β-CD在特定条件下对盐酸纳美芬具有一定的保护作用。盐酸纳美芬的油水分配系数测定结果表明，盐酸纳美芬的油水分配系数存在pH依耐性，其油水分配系数随着溶液pH值增加而增加。当pH＜6时，药物主要以离子形态存在，分布在水相中。最后，在本章中还对盐酸纳美芬在羊鼻黏膜不同部位的透过性进行了考察，从而为后续的药物体外透过性实验模型的建立提供了依据。第二章中对盐酸纳美芬鼻腔给药系统进行了设计和深入地研究。首先，根据第一章的研究结果，以离体羊中鼻甲黏膜为体外模型，对HP-β-CD、DM-β-CD、α-CD、SEM-β-CD进行了筛选，结果表明HP-β-CD促渗作用最好。在此基础上，考察了HP-β-CD在1％，3％和5％浓度下对药物的促渗作用，结果表明随着浓度的升高其促渗作用增大。由于盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂为多次给药的制剂，故本文参照文献报道对喷雾剂的抑菌剂进行了筛选，最终选择三氯叔丁醇作为抑菌剂。在后续的大鼠鼻腔在体灌流实验中，考察了药物浓度和药物溶液的pH值对盐酸纳美芬吸收速率的影响，揭示了在体条件下盐酸纳美芬的吸收规律。最后，初步确定了制剂的处方及工艺，并考察了两种给药装置的性能，确定了盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂所采用的给药装置，并在此基础上完成了制剂的质量研究和稳定性试验。在第三章对制剂毒性的研究中，采用多个鼻黏膜毒性评价试验，逐步深入的研究了药物、辅料及最终制剂对鼻黏膜的毒性。首先，采用离体蟾蜍上颚黏膜对纤毛毒性的影响因素进行了考察，结果表明制剂的渗透压、溶液pH值、药物浓度、HP-β-CD和辅料溶液均对鼻腔纤毛持续摆动时间均有影响，同时发现HP-β-CD与三氯叔丁醇之间存在相互作用。在对HP-β-CD与三氯叔丁醇之间相互作用的进一步研究中发现，HP-β-CD对三氯叔丁醇引起的鼻腔毒性具有保护作用，但同时也会对三氯叔丁醇的抑菌活性产生一定影响。在本实验的浓度范围内，随着三氯叔丁醇溶液中HP-β-CD增加，抑菌活性有一定下降，但当HP-β-CD的浓度低于3％时，对抑菌作用没有明显影响。其次，采用了在体蟾蜍上颚黏膜法考察了制剂的在体毒性。最后，为了更为准确地评价制剂的毒性，采用鼻腔局部刺激性试验考察了盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂的鼻黏膜刺激性及给药后病理变化。根据以上毒性研究的结果，确定了盐酸纳美芬鼻腔喷雾剂的毒性影响因素，并表明该制剂安全，对鼻黏膜无毒无刺激性。第四章主要对盐酸纳美芬不同给药途径的药物动力学进行了研究。首先建立了适合的测定盐酸纳美芬家兔血浆中药物浓度的HPLC方法，随后，对三种不同给药途径(静注、肌注和鼻腔喷雾)给药后家兔的血药浓度进行了测定，并对其体内药动学过程进行了分析，比较了三种给药途径的达峰时间和生物利用度，结果表明鼻腔给药生物利用度较高，且起效迅速。此外，本章对盐酸纳美芬抗酒精中毒的药效进行了研究。完成了盐酸纳美芬抗酒精中毒的药效学研究，将肌注途径和鼻腔给药途径的药效进行了比较，并对了高、中、低三个不同浓度的盐酸纳美芬鼻腔给药后抗酒精中毒的药效作用进行了评价。