近年来，药物先导化合物发现上有两种重要策略和方法是虚拟药物筛选和基于抗体结构的药物设计。前者是利用各种计算方法对化合物数据库进行“筛选”，可以大大减少工作量，加快新药发现的步伐。后者是利用抗体提供的靶抗原的负像结构，根据对抗原结合位点比较充分的理解，设计能与抗原结合的活性小分子肽。本论文通过基于BCR-ABL靶点的虚拟筛选和抗PgP多肽模拟物的设计来寻找先导物。 1．基于BCR-ABL酪氨酸激酶靶点的计算机虚拟筛选及活性评价 95％慢性粒细胞白血病(CML)和10～25％成人急性淋巴细胞白血病(ALL)存在9号、22号染色体易位，产生BCR-ABL嵌合基因，并表达BCR-ABL蛋白。后者具有激活酪氨酸激酶活性的功能，有证据表明BCR-ABL酪氨酸激酶活性区是目前新药开发的热点。本文采用ABL酪氨酸激酶催化区在未活化时的独特构象作为受体结合位点，利用自主开发的可通过商业购买的、含有291，352个有机小分子三维结构数据库进行初始DOCK筛选。选择与受体有最佳结合的前20000个化合物进入二次更精细DOCK筛选，使用基于能量打分方式对配体结合状态进行评估，将得分靠前的1000个化合物利用聚类分析的方法分到结构不同的组中。根据其物化性质、化学稳定性、潜在的毒性等，从不同化合物组中选取了32个化合物。体外生物学测试表明13个有活性(1～100μM)，发现了三种新骨架结构的先导化合物No.3、No.8和2-13，它们对ABL活性有明显抑制作用，但对ABL的表达无影响。使用裸鼠荷人移植瘤模型初步评价No.3的体内活性，50mg／kg和42mg／kg的No.3化合物对K562移植瘤均有抑制作用，抑瘤率分别为87.25％和65.46％。应用计算机辅助手段探讨活性化合物与ABL酪氨酸激酶活性区可能的相互作用模式。这些结构信息和独特结合片段为BCR-ABL全新结构抑制剂的设计开拓了新的思路和途径。