目的:采用纳米脂质载体药物传递系统,制备出十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液。为了提高混悬液的稳定性,进行了固化,最终填充装入胶囊。以上市制剂十一酸睾酮软胶囊为对照药,进行了雌性比格犬体内的生物利用度对比。评价了纳米脂质载体药物传递系统对于提高难溶性药物药物生物利用度的优势及可行性。内容:以十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液的外观、粒径、多分散系数及Zeta电位等作为主要评价指标,进行了处方筛选;通过考察制备过程中高压均质机参数对于粒径大小的影响,对混悬液制备的工艺进行了优化;通过真空干燥技术将纳米脂质载体混悬液固化,得到固化颗粒,通过对胶囊累积溶出度的测定,确定了胶囊的处方组成,并对生产过程中的工艺参数进行了优化;通过粒径测定仪、透射电镜扫描仪、差示扫面量热仪和X射线衍射仪等设备对十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液和固化颗粒进行物理表征;建立了十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊含量及溶出度的HPLC测定方法,并进行方法学验证;最后,对十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊和上市制剂软胶囊进行了药代动力学研究。方法:采用单因素试验设计,高压均质法制备十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液,通过对粒径变化趋势的测定进行了工艺的优化;采用添加保护剂真空干燥的方法对混悬液进行了固化,通过溶出度的测定研究了胶囊的处方组成;采用动态光散射法和透射电镜对十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液的粒径、Zeta电位及粒子形态进行测定;采用差示扫面量热技术和X射线衍射技术对纳米脂质载体中药物的晶型特征进行研究;建立了十一酸睾酮的溶出度实验条件并测定了体外的药物释放;采用比格犬口服给药,对自制十一酸睾酮胶囊和上市制剂软胶囊进行了药代动力学的对比研究。结果:通过单因素试验确定了十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液的处方组成,最佳工艺为:称取处方量的固体脂质和液体脂质在75℃条件下熔融,然后将原料药十一酸睾酮加入其中熔解。再将上述药物油溶液加入到含有表面活性剂的同等温度下的水中,分散搅拌。然后用高速搅拌机制成初乳。最后经过高压均质机确定了在100bar、300bar、600bar、800bar各循环两次,制备得十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液。所得到的十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液粒径较小、分布均匀、所带电位稳定,用于进一步固化的80mg/ml的混悬液平均粒径为240.7nm;通过考察保护剂与混悬液用量比以及胶囊不同处方溶出曲线等,确定了混悬液体积与保护剂用量按1:4(v/w)比例混合以及十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊的处方,通过对不同工艺参数制备得到的胶囊溶出度测定,确定了 60℃℃水浴1小时后,60℃C条件下真空干燥,然后粉碎过20目筛,再与剩余辅料混合均与,制备出十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊;透射电镜结果显示十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液无明显的晶形结构,呈球形均匀分布;DSC及X射线衍射测定结果表明十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊部分特征峰消失或减弱;通过对溶出方法、转速及介质等条件的筛选确定了溶出条件,即采用《中国药典》2015年版四部第二法(加沉降篮)作为本品溶出方法,转速为75rpm,溶出介质为900ml浓度为0.25%SDS水溶液;建立了十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊含量及溶出度的HPLC测定方法,方法学验证结果显示,所建方法可准确、快速地对十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊进行质量分析;以雌性比格犬为实验动物,自制十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊与市售软胶囊的 Cmax 分别为(38.87±17.68)μg/L 和(33.83±20.85)μg/L,AUC(0-t)分别为(4324.04±2131.00)μg·min/L 和(3090.88±1745.35)μg min/L,十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊与市售软胶囊不等效,且优于市售软胶囊。结论:制备出的80mg/ml十一酸睾酮纳米脂质载体混悬液,平均粒径在240nm左右,带负电荷且混悬液较稳定;通过对混悬液进行固化,制备得到十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊;十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊提高了药物的溶解度及生物利用度,与市售软胶囊相比AUC提高1.4倍,Cmax提高1.14倍,具有重要的临床意义。综上所述,采用纳米脂质载体药物传递系统制备十一酸睾酮纳米脂质载体胶囊,制备工艺简单且可操作性强,可用于工业化大生产。且能有效地提高难溶性药物十一酸睾酮的体外溶出度及生物利用度,增加患者用药顺应性,临床应用前景广阔。