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糖尿病在我国一直是一大威胁人民健康的重大疾病,现代社会随着人们生活水平提高而使得生活方式的改变,生活节奏随之加快,工作生活压力也突增,导致糖尿病的发病人数快速增长,该类疾病病程长,费用贵,且会引起多种并发症。使病人多陷于经济健康双重威胁,严重影响健康生活,成为重大的健康问题蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatases 1B,PTP1B)是一个重要的降血糖药物靶点。PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族的关键成员之一,在调节多种细胞信号转导途径和催化蛋白酪氨酸去磷酸化的生物途径中PTPs发挥了十分重要的作用。大量研究表明,敲除PTP1B基因的小鼠模型能有效抵抗高血糖高血脂影响,因此基于抑制PTP1B的化合物进行设计开发治疗糖尿病药物的研究是较为可靠和有效的。分离自兰科开唇兰属植物花叶开唇兰(Anoectochilusroxburghii)金线莲(HerbaAnoectochili)的金线莲苷(kinsenoside)是一种糖苷类多手性化合物,化学名称为4-R-β-D-吡喃葡萄糖基-丁酸内酯。据报道,该化合物在体外酶活实验的结果显示其对PTP1B有较为有效的抑制活性,且专一性较强,而对SHP、VHR、TCPTP等同源PTPs的抑制作用较小。此外,在STZ肉瘤小鼠的体内实验表明,金线莲苷有较好的降血糖活性。尽管金线莲苷有着较好的降糖活性,但是其存在合成路线较长(其线性合成步骤为12步),产率较低和构型难拆分(手性中心较多且糖环的α和β构型拆分困难)的缺点,化合物多样性不高,化合物类型少,不能有效筛选更为高效专一的PTP1B抑制剂。本文通过对金线莲苷结构的研究,对其糖元及苷元部分结构分别进行设计并合成了一系列新型金线莲苷衍生物。在结构设计中,我们通过对金线莲苷糖元部分的改变,合成了基于葡萄糖,半乳糖,鼠李糖和甘露糖的苄氧基三氯亚胺酯糖苷供体,另一方面,对金线莲苷苷元部分的改变,分别引入S-和R-构型的4-hydroxydihydrofuran-2(3H)-one,S-和 R-构型的 4-hydroxypyrrolidin-2-one 及 1-benzyl-4-hydroxypyrrolidin-2-one作为苷元受体,与先前的糖苷供体分别交叉合成,得到了 21个化合物,其中包含含金线莲苷(kinsenoside)及其差向异构体(goodyeroside A)在内的,另有19个化合物为新的金线莲苷衍生产物。对这些合成的化合物分批进行了体外酶活筛选试验,初步的筛选试验结果显示,带有甘露糖苷及R-4-hydroxydihydrofuran-2(3 H)-one的新型金线莲苷衍生物(36)拥有相较于金线莲苷更为高效的抑制PTP1B的生物活性,为含氮化合物的合成及进一步的动物实验提出了较为明确的实验目标,给出了初步的金线莲苷衍生物针对PTP1B的构效关系,为后续PTP1B抑制剂及金线莲苷衍生物的设计提供了更多实验基础和参考数据。