肿瘤是威胁人类生命安全的主要疾病,由于环境污染和不健康的生活方式,其发病率在我国呈逐年上升趋势。现已证实,吉西他滨对多种实体瘤治疗效果显著,尤其是对非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌,单一用药或联合其它抗癌药物都取得很高的疗效。吉西他滨(Gemcitabine, dFdC)属嘧啶类抗代谢肿瘤药物。其在细胞内的半衰期较短(介于32～94min),必须大剂量(推荐剂量为1000mg/m2)、持续静脉给药来维持其有效的药用浓度和对癌细胞的毒性,但这种毒性同时对正常组织也起作用,这种剂量限制性毒性影响临床疗效。脂质体是由磷脂和其它类脂构成的双分子层囊泡,具有类细胞结构,它是一种非常有前景的药物载体,具有生物相容性、能够增加药物的治疗指数、降低毒性等优良性质。但这些优点往往受到脂质体中药物的包封率和载药量的限制。包封率和载药量都是评价脂质体质量的重要指标,但提高包封率,则往往会降低载药量。对于一些小剂量的药物来说,降低载药量仍然能满足临床用药需求,但对于像吉西他滨这类需大剂量用药的药物,需同时考虑包封率和载药量,若一味提高包封率,而不兼顾载药量的话,则可能难以满足临床用药需求。在采用常规处方和制备方法制备吉西他滨脂质体时,存在包封率高但载药量低、包封率和载药量都很低,以及制成的脂质体不稳定和一些工艺不成熟等不足。因此,提高盐酸吉西他滨脂质体的包封率、载药量以及稳定性是本课题的主要目的。基于此,本课题在处方设计上,首次加入了新型膜材料胆固醇硫酸酯钠,以提高药物与脂质膜材的亲和性；在工艺设计上,首次采用冻干水化法(DRV),极大地增大了内水相的体积,从而制备了包封率和载药量均较高的盐酸吉西他滨脂质体。具体过程是将脂质体膜材和膜稳定性材料溶解于有机溶剂如二氯甲烷中,倒入适量内水相中,经过适当乳化设备乳化形成O/W乳剂,在挥散除去有机溶剂后,形成空白脂质体,加入合适的冻干保护剂,进行冻干。所得空白脂质体冻干品,用极少量的药物缓冲液复溶,在合适的温度下孵化、冷却,即得载药脂质体。经过处方及工艺优化,最终制备了盐酸吉西他滨脂质体,包封率51%,载药量为12%,平均粒径93nm,粒径分布50～210nm。为了解决空白脂质体的稳定性问题,采用冷冻干燥技术制备了冻干脂质体。对冻干过程和冻干保护剂处方进行了考察,确定了最佳工艺和冻干保护剂处方：预冻温度为-45℃,预冻时间为4小时,干燥时间为40h,冻干保护剂为乳糖。对冻干后脂质体的性质进行了考察,包括粒径分布、外观等,结果表明冻干后脂质体基本保持原来的性质。研究了空白脂质体载药时各种条件如：孵化温度、孵化时间等。建立了吉西他滨的体外分析方法,研究了空白脂质体冻干品的理化性质如：形态、粒径分布、pH等。并对脂质体的初步稳定性进行了考察。结果表明,在加速和室温条件下放置3个月后,脂质体冻干品外观性状、粒径各项参数无显著变化,说明稳定性良好。建立了大鼠血浆中吉西他滨含量测定的HPLC方法,进行了吉西他滨溶液组和脂质体组在大鼠体内的血浆药物动力学研究,结果表明其半衰期有一定延长,生物利用度有所提高。