【摘 要】
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目的:探讨微小核糖核酸155(microRNA-155,mi R-155)和Notch信号通路在小鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)所造成缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,I-R)损伤模型中的调控作用,并阐明其可能的机制。方法:将120只雄性C57BL/6小鼠随机分为6组,每组20只,分为假手术组(sham组)、I-
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目的:探讨微小核糖核酸155(microRNA-155,mi R-155)和Notch信号通路在小鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)所造成缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,I-R)损伤模型中的调控作用,并阐明其可能的机制。方法:将120只雄性C57BL/6小鼠随机分为6组,每组20只,分为假手术组(sham组)、I-R组(Pre-IR组)、假手术+转染mi R-155拮抗剂组(mi R-155-/-sham组)、I-R+转染mi R-155拮抗剂组(mi R-155-/-Pre-IR组)、假手术+转染mi R-155激动剂组(mi R-155+/+sham组)、I-R+转染mi R-155激动剂组(mi R-155+/+Pre-IR组)。用小鼠构建MCAO模型,采用氯化三苯四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色和神经功能评分了解脑I-R损伤对小鼠神经功能的影响。实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-q PCR)技术检测mi R-155表达,苏木精-伊红染色法(hemaoxyli-eosisaiig staining,HE)染色观察mi R-155对脑组织病理学的影响,伊文氏蓝(evans blue,EB)和脑组织含水量检测观察mi R-155对血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性的影响,一氧化氮(nitric oxide,NO)含量和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,e NOS)表达检测评估mi R-155对血管内皮细胞功能的影响,免疫印迹法(western blot,WB)检测Notch1、Notch1胞内结构域(Notch intracellular domain,NICD)和Hes1表达,RT-q PCR检测Notch1和Hes1 m RNA水平,以明确mi R-155在Notch信号通路中的作用。实验数据用均数±标准差(?x±s)表示,使用独立样本t检验/Student-Newman-Keuls检验和单因素方差分析各组间差异。结果:与sham组对比,小鼠在行MCAO建模后出现明显神经功能损伤(P<0.001),行TTC染色可见小鼠左侧大脑半球出现大片状苍白色区域,提示出现脑梗死,同时检测出小鼠脑内mi R-155表达明显升高(P<0.001)。HE染色结果显示,mi R-155缺失可以减轻小鼠脑皮质组织水肿和神经元损伤。通过免疫印迹检测显示,与Pre-IR组对比,mi R-155-/-Pre-IR组中Notch1、NICD、Hes1的表达增高(P<0.05)。细胞凋亡检测和RT-q PCR检测结果,与Pre-IR组对比,mi R-155的缺失降低了脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated nick end labeling,TUNEL)染色阳性细胞百分比(P<0.001)和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)水平(P<0.01)。与Pre-IR组对比,抑制mi R-155的表达也增加NO产生和e NOS表达(P<0.001),导致脑组织含水量和EB含量下调(P<0.01)。mi R-155过度表达使所有这些改变恢复至Pre-IR组相似水平。Notch1、NICD、Hes1表达可以减轻脑I-R损伤状态。结论:在小鼠脑I-R损伤模型中,抑制mi R-155表达对脑I-R损伤的脑组织存在保护作用,mi R-155可通过Notch信号通路阻断正常NO产生和e NOS表达,这一调控机制可能是未来缺血性脑卒中治疗潜在靶点之一。
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