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肥胖已经成为一种全球性流行病,严重危害人类健康。肥胖及超重患者常伴发多种并发症:胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血压、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等发生率和死亡率增加。肥胖症的治疗方法包括:规律的生活方式、药物及减肥手术。然而其有创伤性和风险及严格的手术适应症,因此并不适合所有的肥胖者。传统减肥药物因大量的副作用,应用受到限制。比如:芬特明:视力模糊、呼吸困难、原发性肺动脉高血压;安非拉酮:常见副作用是口干和失眠;奥利司他:脂肪泻大便失禁及油性大便;西布曲明:有中风、心脏病发作的风险,所以寻找效果好、副作用少的药物是目前治疗肥胖症的重中之重。利拉鲁肽是人工合成的胰高血糖素样肽-1的类似物,具有降低血糖、改善胰岛素敏感性、控制体重和改善血脂的作用,因此利拉鲁肽在2014年已经被国际批准成为减肥药物,但是其减肥的机制还不完全清楚。本研究旨在观察利拉鲁肽干预对高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重、体脂、血糖和肝功能的影响。选取8周龄雄性C57BL/6J小鼠39只,随机分为普通饮食饲养组(SF组n=13)和单纯高脂饮饲养组(HFD组n=13)和高脂饮利拉鲁肽干预组(n=13)。喂养8周时,测量所有小鼠体重。普通饮食组和单纯高脂饮食对照组腹腔注射200ul生理盐水,高脂饮食利拉鲁肽组颈部皮下注射利拉鲁肽(200ug/kg)。在干预过程中每周称重2次,在干预8周、20周后,行ITT、GTT试验,在8周后,每组随机处死3只小鼠,观察利拉鲁肽干预对小鼠的体脂、肝脏重量及相关血生化指标改变在干预20周后,处死剩余小鼠,观察指标同上。结果发现,利拉鲁肽干预对肥胖小鼠体重和胰岛素敏感性等有显著的影响:(1)利拉鲁肽干预对小鼠体重的影响:高脂喂养8周后,小鼠的体重显著增加,达到SF组小鼠的1.12倍(P<0.05)。利拉鲁肽干预8周后,与HFD组小鼠相比,体重明显降低具有统计学差异(P值均<0.05)。高脂喂养20周后,HFD组小鼠体重(39.11±3.62g)是SF组小鼠体重(30.27±2.48)的1.29倍(P值均<0.05)。利拉干预20周后,与HFD组小鼠相比,体重明显降低,具有统计学差异(30.22±2.76g vs39.11±3.62g,P值均<0.05)。(2)利拉鲁肽干预对小鼠糖耐量和胰岛素敏感性的影响:在干预8周后,IPGTT试验结果表明三组小鼠的血糖均较注射前明显升高,且都在30分钟时达到峰值。HFD组小鼠在0、30、60、90和120分钟的血糖绝对值均高于SF组,具有统计学差异(P<0.05)。而利拉鲁肽组小鼠的血糖在60、90、120分钟后绝对值均低于HFD组,然而在30分钟绝对值均高于HFD组,且具有统计学差异;在干预20周后,三组小鼠的血糖均较注射前明显升高,且都在30分钟时达到峰值。HFD组小鼠在0、30、60、90和120分钟的血糖绝对值均高于SF组,在30、60分钟具有统计学差异(P<0.05)。而利拉鲁肽组小鼠的血糖在0、30、60、90、120分钟后绝对值均低于HFD组,在30分钟、60分钟、90、120分钟具有统计学差异;IPITT试验在干预8周后,结果表明利拉鲁肽组小鼠的血糖在注射胰岛素30、60、90和120分钟均低于HFD组,且在60、90分钟具有统计学差异(P<0.05);三组小鼠的血糖均较注射前显著降低,HFD组小鼠在30、60、90和120分钟各时间点的血糖值均高于SF组,在30分钟时具有显著性统计学差异;利拉鲁肽组小鼠的血糖在注射胰岛素30、60、90和120分钟均低于HFD组,且在60、90分钟具有统计学差异;在干预20周后,三组小鼠的血糖均较注射前显著降低,HFD组小鼠在30、60、90和120分钟各时间点的血糖值均高于SF组,在30分钟时具有显著性统计学差异(P<0.05)利拉鲁肽组小鼠的血糖在注射胰岛素30、60、90和120分钟均低于HFD组,且在60、90分钟具有统计学差异。(3)利拉鲁肽干预对肥胖小鼠体脂和肝脏重量的影响:高脂喂养8周后,与SF组相比,HFD组皮下白色脂肪组织、肾周白色脂肪组织、棕色脂肪均增加,分别增加至SF对照组的1.94倍、1.89倍、2.48倍、1.14倍。与HFD组相比,利拉鲁肽组小鼠皮下白色脂肪组织、肾周白色脂肪组织、附睾白色脂肪组织、棕色脂肪组织均降低;与SF组相比,HFD组肝脏增加至SF对照组的1.20倍;与HFD组相比,利拉鲁肽组小鼠肝脏均降低。高脂喂养20周后,与SF组相比,HFD组皮下白色脂肪组织、肾周白色脂肪组织、附睾白色脂肪组织、棕色脂肪均增加,分别增加至SF对照组的4.4倍、3.23倍、3.69倍、1.78倍,与HFD组相比,利拉鲁肽组小鼠皮下白色脂肪组织、肾周白色脂肪组织、附睾白色脂肪组织、棕色脂肪组织均降低,且利拉鲁肽组的附睾、皮下白色脂肪组织与HFD组相比具有统计学差异,P<0.05。(4)利拉鲁肽干预对肥胖小鼠肝脏脂肪含量的影响:石蜡切片,HE染色显示:HFD组小鼠肝细胞内脂滴比SF组小鼠明显增加;利拉鲁肽干预后小鼠肝脏脂滴的含量较HFD组明显减少:(5)利拉鲁肽干预对肥胖小鼠血生化指标的影响:高脂喂养8周后,与SF组小鼠相比,HFD组小鼠丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿酸(UA)、胆汁酸(TBA)、血糖(GLU)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、游离脂肪酸(FFA)水平均升高,而利拉鲁肽组与HFD组相比,胆汁酸(TBA)、血糖(GLU)水平增加,其余均下降。高脂喂养20周后,利拉鲁肽能够降低肥胖小鼠的血糖水平,降低甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。从而得出结论利拉鲁肽能够减少高脂饮食诱导肥胖小鼠皮下和内脏脂肪组织的重量,同时还能够降低高脂饮食诱导肥胖小鼠空腹血糖、改善小鼠胰岛素敏感性;利拉鲁肽可以降低降低甘油三酯,总胆固醇、低密度脂蛋白的水平,从而改善脂代谢的水平。