人乳头状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)已经被证实是生殖道和肛门肿瘤,尤其是宫颈癌,及部分口咽部肿瘤的致病因素。目前经完整测序的HPV有100余型。根据与宫颈癌相关的流行病学分类,HPV被分为确定高危型(HPV-16、-18等),可能高危型(HPV-26、-53等)及确定低危型(HPV-6、-11等)。目前正式上市的预防性疫苗以欧美地区HPV流行病学资料为研发依据,针对高危型别HPV-16及-18。由于对其它型别的交叉预防作用有限,预测第一代预防性疫苗的效果,需要考虑不同人群间HPV型别分布的差异。对于研发针对特定地区的第二代预防性疫苗,该地区HPV优势型别资料的获得同样具有指导意义。就我们所知,浙江地区目前尚无以人群为基础的HPV流行病学资料。宫颈HPV感染非常普遍,绝大多数可以自行消退。但是HPV持续感染,尤其是高危型HPV持续感染,会大大增加宫颈癌前病变及宫颈癌的发生。HPV持续感染的相关因素尚不明确。由于宿主及环境因素的差异,HPV感染的自然进程在不同人群间也存在差异。针对HPV感染的自然进程,已有一些研究报道。中国大陆目前尚无普通人群中HPV感染自然进程的相关报道。与HPV感染密切相关的恶性肿瘤-宫颈癌是世界第二大常见妇科肿瘤。规范的细胞学筛查在过去50年里大大降低了发达国家宫颈癌的发生率,但是高质量的细胞学筛查依赖于完善的基础设施及培训良好的人力资源,这些在大多数发展中国家难以达到。HPV感染与宫颈癌的高度相关性使得高危型HPV检测被推荐单独或联合细胞学应用于宫颈癌筛查。和细胞学相比较,高危型HPV检测更客观、敏感,但对高级别宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)的特异性较差。使用细胞学对高危型HPV阳性人群进行分流管理可以有效增加高危型HPV筛查的特异性,但是联合筛查比较昂贵。此外,目前对于高危型HPV阳性、细胞学阴性人群的推荐处理方式是一年后重复高危型HPV检测及细胞学检查。长间隙的随访周期可能对被随访女性造成较大的精神压力,也可能产生较多失访。已经有比较多的学者就宫颈癌危险因素展开研究,但是,就我们所知,目前尚无关于将危险因素应用于高危型HPV阳性人群分流管理的报道。本研究拟通过以人群为基础的流行病学调查,获得浙江地区无症状女性人群宫颈HPV感染、持续感染及相关危险因素的流行病学资料,为该地区第一代疫苗接种的开展、第二代疫苗的研发及HPV持续感染可能性的评估提供依据。通过以人群为基础的宫颈癌筛查,以CINⅡ级及以上病变(CINⅡ+)为金标准,评估将宫颈癌危险因素应用于高危型HPV阳性人群分流管理的可行性。第一部分浙江地区无症状女性人群HPV感染现状及相关因素目的：明确浙江地区无症状女性人群宫颈HPV感染现状及其相关因素。方法：通过结构式问卷调查获取流行病学信息。通过宫颈采样器采集宫颈脱落细胞。以人乳头状瘤病毒核酸扩增分型检测试剂盒(HPV GenoArray Test Kit)为主,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)为辅进行HPV分型检测。统计分析采用x2检验或Fish’s精确检验,和非条件Logistic回归分析。结果：1.来自浙江省5个地区共4987例宫颈脱落细胞样本被纳入本研究。总HPV感染率为13.3%,确定高危型HPV感染率为10.2%。感染率前5位的型别分别为HPV-52(3.1%)、HPV-16(2.5%)、HPV-58(2.1%)、HPV-68(1.0%)及HPV-81(0.9%)。HPV-16和／或-18占被检测人群的3.1%。174例样本(3.5%)中检测到HPV-6、-11、-16及-18中的一种或一种以上2.确定高危型及可能高危型HPV感染的年龄分布存在双峰现象,其中第二峰出现在围绝经期。疫苗相关型别在各个年龄组的分布均较低。3.多因素非条件Logistic回归分析提示性伴侣一生的的性伴侣个数是总HPV感染、确定高危型HPV感染、确定低危型HPV感染、单一感染及多重感染的共同危险因素。结论：1.浙江地区无症状女性人群中,疫苗相关型别的感染率相对较低,HPV-52及-58的感染率相对较高,提示包含HPV-52和-58的第二代预防性疫苗会为浙江地区女性提供更高机率的保护。2.浙江地区无症状女性人群高危型HPV感染存在两个年龄高峰,后一个年龄高峰可能与持续感染的增加或潜伏期HPV的再激活有关。第二部分浙江地区无症状女性人群HPV持续感染及相关因素目的：明确浙江地区无症状女性人群型别特异性HPV持续感染状况及其相关因素。方法：对548例初次检测提示HPV感染、在随后6-14个月内重复HPV检测的女性展开持续感染研究。重复HPV检测时,我们鼓励随访女性同时接受薄层液基细胞学(ThinPrep Cytology Test, TCT)筛查。统计分析采用x2检验或Fish’s精确检验、方差分析及非条件Logistic回归分析。结果：1.总HPV持续感染率为49.1%(269／548),确定高危型HPV持续感染率为54.5%(218／400)。2.HPV-52、-58、-56及-16为本研究中持续感染率最高的四种型别,其中3种型别属于alpha-9种属。3.随访人群中,252名女性拒绝细胞学筛查。在总的随访人群、接受细胞学筛查人群及拒绝细胞学筛查人群中,HPV持续感染率及其它相关因素的分布无统计学差异。在接受细胞学筛查的人群中,大多数HPV型别的持续感染率在细胞学正常组和异常组之间无显著性差异,仅仅在35岁及以上人群中,HPV-58(P=0.004)和-81(P=-0.036)在细胞学异常组的持续感染率显著增加。4.确定高危型HPV持续感染与年龄增长、低收入及开始性生活年龄小正相关。结论：1.高危型HPV持续感染率随年龄增长而增长,提示高危型HPV阳性对非年轻女性更具有临床意义。因此,对高危型HPV阳性的非年轻女性,应推荐积极的筛查策略。2.无相关危险因素、非alpha-9种属HPV感染的持续感染可能性相对较低。第三部分宫颈癌危险因素应用于高危型HPV阳性人群分流管理的可行性研究目的：探讨在宫颈癌筛查中,以宫颈癌危险因素作为分流因素对高危型HPV筛查效能的影响。方法：采用以医院为基础的病例-对照研究获得浙江省浸润性宫颈癌的危险因素,并以这些危险因素作为分流管理的备选因素。在以人群为基础的宫颈癌筛查中,以与CINⅡ+显著相关的备选因素作为分流因素,以CINⅡ+为金标准,评估分流因素对高危型HPV筛查效能的影响。统计分析采用x2检验或Fish’s精确检验,和非条件Logistic回归分析。结果：1.共1045名女性被纳入病例对照研究,其中病例组427例,对照组618例。多因素非条件logistic回归分析结果提示单身、吸烟、被动吸烟、低收入、开始性生活年龄小、性生活频繁及一生多个性伴侣是宫颈癌的独立危险因素。2.一生性伴侣个数被选择作为分流因素。以细胞学结果分层,无论在细胞学正常组还是异常组,分流管理均可显著提高高危型HPV筛查的特异性(P值分别等于0.000和0.030)。以年龄分层,在小于30岁组,分流管理差异不显著；在大于等于30岁组,分流管理可显著提高高危型HPV筛查的特异性(P=-0.000)和准确性(P=0.000)结论：1.被动吸烟是宫颈癌的独立危险因素,公共场所控烟值得提倡。2.单身是宫颈癌的独立危险因素,宫颈癌筛查应覆盖有性生活史的未婚女性。3.以一生性伴侣个数作为分流因素可以提高高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的特异性。