【摘 要】
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研究背景头痛和神经病理性疼痛（Neuropathicpain,NP）是一种高发且具有复杂病理生理机制的神经疾病,是影响人类健康状态的重要因素之一。目前头痛和NP的治疗方案的有限,相当一部分病人对当前的治疗药物反应不佳,甚至无法忍受其副作用。既往研究发现,许多促炎免疫细胞参与了头痛和NP的病理生理过程,但是具有免疫抑制作用的调节性T细胞在其中的角色少有报道。调节性T细胞（Regulatory cel
【基金项目】
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美国国立卫生研究院基金项目（NS103350-02S1）; 国家自然科学基金项目（81571358）
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研究背景头痛和神经病理性疼痛（Neuropathicpain,NP）是一种高发且具有复杂病理生理机制的神经疾病,是影响人类健康状态的重要因素之一。目前头痛和NP的治疗方案的有限,相当一部分病人对当前的治疗药物反应不佳,甚至无法忍受其副作用。既往研究发现,许多促炎免疫细胞参与了头痛和NP的病理生理过程,但是具有免疫抑制作用的调节性T细胞在其中的角色少有报道。调节性T细胞（Regulatory cell,Treg cell）是一种高表达叉头状转录因子（Foxp3）和白细胞介素2（IL2）高亲和力受体CD25的CD4+辅助性T细胞亚群,低剂量白细胞介素2（Ld-IL2）可以促进体内Treg细胞增殖活化且不会激活效应T细胞。在硝酸甘油诱导的偏头痛小鼠模型中,我们发现小鼠三叉神经节（Trigeminal ganglia,TG）内Treg细胞占总CD3+T细胞的比例减少,提示存在Treg细胞介导的免疫稳态失衡。因此,我们猜想Treg细胞在头痛和NP的发生发展过程中扮演重要角色,增加Treg细胞的数量或增强其功能可能是治疗多种头痛及NP的有效方法。研究目的1.探究Treg细胞在头痛和NP病理机制中的作用。2.明确Ld-IL2对头痛和NP的治疗作用。研究方法1.动物模型和行为学检测使用C57BL/6J、Swiss Webster和DEREG品系的雌性和雄性小鼠构建头痛模型及神经病理性疼痛,通过Von Frey、动态机械刺激等实验进行疼痛相关行为学检测。2.免疫细胞及细胞因子的检测通过免疫荧光的方法检测TG、脑膜、坐骨神经及其对应节段脊髓背根神经节中免疫细胞的数量变化,使用流式细胞技术检测小鼠外周血、脾脏及颈部淋巴结中免疫细胞的数量变化,通过酶联免疫吸附实验检测小鼠脾脏细胞因子分泌的变化。研究结果1.重复给予硝酸甘油处理降低小鼠TG中Treg细胞在T细胞中的比例。2.Ld-IL2通过Treg细胞阻断并完全逆转硝酸甘油诱发的小鼠痛觉超敏。3.Ld-IL2阻断颅脑创伤后头痛模型小鼠面部痛觉超敏及痛觉超敏启动。4.Ld-IL2能够阻断舒马曲坦诱发的药物过度使用性头痛小鼠痛觉超敏。5.Ld-IL2可增加NP模型小鼠损伤侧坐骨神经中Treg细胞的比例,并明显缓解小鼠足底痛觉超敏和异常疼痛。研究结论1.硝酸甘油诱发的小鼠慢性偏头痛与三叉神经节中Treg/CD3+T细胞比例降低有关。2.使用Ld-IL2或Treg细胞移植可增加小鼠TG中Treg细胞的数量,缓解硝酸甘油引起的痛觉超敏。3.Ld-IL2对药物过度使用性头痛模型及颅脑创伤后头痛模型小鼠面部痛觉超敏也具有治疗作用。4.Ld-IL2通过扩增损伤侧坐骨神经内Treg细胞,缓解保留神经损伤引起的NP模型小鼠足底痛觉超敏及异常疼痛。
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