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辣椒素是从辣椒中提取的一种天然生物碱,会使人的皮肤产生热、灼烧感、针刺感并充血,临床上单次给予高浓度的辣椒素已用于治疗持续性疼痛。然而,其有效性缺少实验评估,作用机制也需要进一步的研究。本研究主要评估辣椒素抑制痛觉敏化的作用,并探讨其作用机制。 首先利用福尔马林急性炎性疼痛模型来评估辣椒素的作用。辣椒素可短暂诱导大鼠自发性疼痛。在大鼠福尔马林急性炎性疼痛模型中,辣椒素预处理可减弱福尔马林引起的抬腿现象。在小鼠福尔马林炎性疼痛模型中,辣椒素预处理可减弱福尔马林引起的舔脚反应。 对辣椒素抑制痛觉敏化的作用机制进行了研究。电生理记录显示,辣椒素处理使大鼠背根神经节神经元经历先兴奋再抑制的过程,在零钙外液中给予背根节神经元辣椒素处理,辣椒素对神经元兴奋性的抑制作用显著下降。在大鼠福尔马林急性炎性疼痛模型的行为学实验中,提高钙离子浓度能增强辣椒素的镇痛作用,表明辣椒素对疼痛的抑制作用依赖于钙离子。辣椒素受体(TRPV1,又称香草醛体,瞬态感受器电位阳离子通道)的拮抗剂可以阻断辣椒素对神经元兴奋性的抑制作用,而在电生理和行为学上辣椒素引起的抑制作用均在Trpv1基因敲除小鼠消失,说明辣椒素的抑制作用是通过TRPV1介导。 我们对辣椒素在慢性痛模型的作用进行了评估。行为学实验显示,辣椒素对福氏佐剂引起的外周慢性炎症大鼠和选择性神经损伤大鼠的机械性痛觉过敏有显著的抑制作用。电生理实验也显示,辣椒素对两种模型大鼠的背根节神经元兴奋性同样有抑制作用。因此,辣椒素对慢性炎性疼痛和慢性神经病理性疼痛均有缓解作用。 我们进一步探究了TRPV1作用的下游分子和信号通路。我们对TRPV1与Nav1.8的关系进行了探讨。免疫组化的结果显示,TRPV1与Nav1.8在背根节小神经元中大量存在,并多数共存。电生理的结果表明,辣椒素显著抑制Nav1.8的峰值电流,并且可改变Nav1.8通道的动力学特性,使得Nav1.8更易快速失活。此外,我们发现蛋白激酶A可能参与了这一过程,多种蛋白磷酸酶也与这一过程相关。 综上所述,以上结果表明辣椒素可以抑制痛觉敏化,辣椒素对背根节小神经元的兴奋性具有抑制作用。该研究为辣椒素的临床应用提供了实验证据,也为辣椒素镇痛机制的探讨提供了方向。