MAVS全称Mitochondrial antiviral-signaling protein(线粒体抗病毒接头蛋白),在机体天然免疫应答过程中扮演着至关重要的角色。当RNA病毒侵染机体细胞时,会被胞质中的RIG-I样受体特异性识别并且受体自身的构象会发生改变。RIG-I样受体在构象改变后会转移至线粒体外膜上并与MAVS结合,此时,MAVS开始募集下游IRF3并使其磷酸化,给予它一个入核信号,磷酸化的IRF3入核后促进I型干扰素的转录并行使天然免疫的功能。虽然MAVS在天然免疫通路中的作用已经有了很多的研究与解释,但至今我们对其紧密调控的分子机制仍然知之甚少。而在本实验当中,我们在探索天然免疫通路时,发现了NLK能通过与MAVS的直接相互作用继而磷酸化MAVS从而降解它,以此来抑制IFN-β的诱导以及天然免疫应答。实验发现,NLK的敲除促进了病毒诱导的抗病毒因子的产生并且抑制了病毒的复制。此外,NLK的敲除促进了机体抗病毒作用,并且在小鼠被VSV感染后增加了其存活时间。而随后找到的NLK对MAVS的四个磷酸化位点,在构建突变掉这四个位点的MAVS点突变质粒后,MAVS与NLK共同转染,呈现出来的结果是MAVS不再被轻易降解。随后我们也研究了NLK在细胞中的定位,之前的研究发现MAVS大量定位在线粒体以及过氧化物酶体上。基于这点,我们的共定位实验发现:NLK在静息状态下就大量定位于线粒体以及过氧化物酶体。而在SeV刺激之后,这个定位也发生明显的增加。随后我们使用MAVS的定位突变体质粒与NLK所做的免疫印记沉淀实验也显示,NLK只与线粒体以及过氧化物酶体定位的MAVS有相互作用。最重要的一点是,我们发现了一段来源与MAVS上的多肽,也就是NLK与MAVS的结合区域,不论是在体内还是体外,都能促进病毒介导的IFN-β的产生并且抑制了病毒的复制。免疫共沉淀实验也揭示了多肽工作的机理,多肽能够与MAVS竞争性结合NLK,从而释放出更多的MAVS不被NLK磷酸化修饰继而降解,接着参与到病毒介导的天然免疫应答当中,最后所表现出具有更强的抗病毒效应。而在小鼠生存率实验当中,在小鼠被VSV感染后注射一定量多肽,注射多肽的小鼠明显感染更少量的病毒,并且也免于遭受由于VSV感染导致的死亡。由此,我们的这些发现直接揭示了关于MAVS的分子机制:NLK对MAVS的磷酸化能够直接调节其降解并影响其下游天然免疫通路的激活,并且我们也确定了一段能够增强抗病毒应答并且具有临床意义的重要肽段。