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研究背景近年来,肺癌的发病率逐年升高,目前已成为威胁人类生命健康安全最主要的恶性肿瘤之一。肺癌脑转移也成为导致肺癌患者死亡的主要原因之一。既往认为,血脑屏障的存在限制了药物进入颅内转移灶,因而药物治疗不能作为肺癌脑转移的一线治疗,放疗成为肺癌脑转移患者的标准治疗方式。近来有研究发现,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)的广泛应用使得EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)患者的预后得到了极大改善,由于受到血脑屏障的影响较小,TKIs有望成为这类疾病的脑转移(Brain Metastases,BM)患者的一线治疗方式。然而,靶向药物与颅脑放疗的先后应用顺序的不同产生的治疗效果是否不同需要进一步研究探讨。研究目的本研究的目的是采用真实世界研究(Real World Study,RWS)方法,分别探讨单独口服靶向药物、靶向治疗联合颅脑放疗和化疗联合颅脑放疗3种治疗方法对患者预后的影响,从而总结出NSCLC脑转移患者所采用的不同的治疗方案与患者颅内无进展生存期(intracranial Progression-free Survival,iPFS)、全身疾病无进展生存期(systemic Progression-free Survival,sPFS)、总生存期(Overall Survival,OS)长短的大致关系,为今后非小细胞肺癌脑转移的患者治疗方案的选择提供一定的参考。研究方法采用真实世界研究方法,回顾性分析了山东大学齐鲁医院2010年1月-2016年12月经病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌脑转移患者。收集患者的性别、年龄、吸烟史、疾病确诊之初是否有脑转移、颅脑转移症状、PS评分、颅脑转移的数目和位置、EGFR突变与否以及治疗方案等信息资料,并根据患者的治疗方案分为3组(TKIs联合颅脑放疗、口服TKIs组、化疗联合颅脑放疗组)进行分析,主要观察指标为颅内无进展生存期、全身无进展生存期和总生存期,次要指标包括疾病有效率(Disease Response Rate,DRR)、疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)、不良反应(Adverse Reaction)。结果1.共收集患者112例,其中TKIs联合颅脑放疗组33例;口服TKIs组26例;化疗联合颅脑放疗组53例。EGFR敏感突变阳性的病例59例。其中,在疾病确诊之初即发生颅脑转移的病例共30例。2.TKI组患者平均iPFS为8.4个月(中位iPFS6.6个月),TKI联合颅脑放疗组患者平均sPFS为11.0个月(中位sPFS 7.8个月),二者无明显统计学差异(P=0.167)。两组患者的中位sPFS也无明显的统计学差异(7.7 VS 9.7个月,p=0.146)。TKIs联合颅脑放疗组的患者中位0S要明显高于TKIs组(21.0 VS 12.0 个月,P=0.011)。3.化疗联合放疗组:完全缓解(Complete Remission,CR)1例,部分缓解(Partial Remission,PR)32 例,疾病稳定(Stable Disease,SD)17 例,疾病进展(Disease Progression,PD)3 例,0RR 为 62.26%,DCR 为 94.34%。4.三组患者出现三级及以上皮疹不良反应的概率无明显统计学差异(P>0.05),出现三级及以上肝功能损伤、白细胞减少、血小板降低和放射性脑损伤的发生率则有明显差异(P<0.001)。化疗联合放疗组患者发生3级及以上白细胞降低、血小板减少的概率要明显高于另外两组(P<O.001)。TKIs联合放疗组发生3级及以上的放射性脑损伤患者共5例,化疗联合放疗组此类患者共3例。TKIs联合放疗组放射性脑损伤的发生率(19.2%)要高于化疗组联合放疗组(5.7%)(P<0.001),主要在晚迟发期(P=0.036)。结论1.对于EGFR敏感突变的脑转移患者,TKIs联合颅脑放疗与单独口服TKIs相比,在患者的iPFS和sPFS没有明显的统计学差异,但明显提高了患者的0S。2.对于EGFR阴性的脑转移患者,放疗联合化疗有着良好的疾病有效率和控制率。3.对于肺癌脑转移患者,化疗联合放疗所造成的三级及以上的白细胞降低和血小板减少的发生率要高于TKIs联合放疗;TKIs联合放疗所造成的三级及以上的放射性脑损伤的发生率要高于化疗联合放疗,尤其是发生在晚迟发期放射性脑损伤。