癌症已经成为危及人类健康和生命的首要原因。肿瘤血管生成是癌症发生的关键步骤。肿瘤血管生成受促血管生成因子与抑制血管生成因子作用,血管内皮生长因子受体(VEGFR)通过与血管内皮生长因子(VEGF)结合而调控血管生成。VEGFR属于酪氨酸蛋白激酶,有三种类型(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),其中VEGFR2存在于血管内皮细胞与淋巴管内皮细胞中,在肿瘤转移过程中起主要作用。VEGFR2参与重要信号转导通路如丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路与磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase)通路。因此,针对 VEGFR2 靶点,研发出抑制 VEGFR2的靶向药物已经成为世界癌症研究的热点。目前,VEGFR2抑制剂的研究已经有了很大进展,一些抑制剂如Tivozanib、Vatalanib、Vandetanib、sunitinib已经上市或者进入临床研究阶段。这些代表性VEGFR2抑制剂药物通常具有喹唑啉活性结构。喹唑啉类化合物是具有抗疟、抗菌、抗病毒、抗抑郁、抗肿瘤等多种生物活性的含氮化合物。喹唑啉类化合物主要作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂,竞争性结合ATP以发挥抗肿瘤活性。另外,杂环化合物1,3,4-噁二唑作为酰胺、酯类的生物电子等排体也表现出广谱生物活性如抗肿瘤、抗菌等。基于本课题组之前在喹唑啉类VEGFR2抑制剂上的探索,根据药物设计活性叠加原理,将1,3,4-噁二唑骨架与喹唑啉骨架相接,设计出一系列含有1,3,4-噁二唑骨架的4-烷氧基喹唑啉类VEGFR2抑制剂。合成出22个含有1,3,4-噁二唑骨架的喹唑啉衍生物,所有化合物已通过核磁共振氢谱、碳谱、元素分析方法确定结构,其中有18个化合物均为未报道的新化合物。通过MTT法研究了这些化合物的体外抗增殖活性,数据结果显示化合物4j表现出最好的抗增殖活性(IC50分别为0.23μM对MCF-7、0.38μM对A549、0.32μM对Hela),优于或接近对照药物Tivozanib抗增殖活性(IC50分别为0.38μM对MCF-7、0.62μM对A549、0.34μM对Hela)。同时,我们对22个化合物与阳性对照Tivozanib进行了体外对VEGFR2,EGFR,bFGF和PDGFR的激酶选择性实验,数据结果与抗增殖活性数据基本一致,化合物4j表现出最好的激酶抑制活性。同时,运用分子对接分析化合物4j与VEGFR2(4ASE.pdb)结合模式,分子对接模拟结果显示化合物4j与4ASE对接数据绝对值最大为50.5831,与抗增殖活性与激酶抑制活性一致。因此,化合物4j可以作为有效的VEGFR2抑制剂作进一步的研究。