胶质瘤分子数据库的建立及免疫相关分子IL4I1与LGALS3对胶质瘤发生发展的作用与机制研究

来源 :南方医科大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:fclzlj123
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研究背景和目的近年来,越来越多的分子标记被发现可作为胶质瘤分型、预后和治疗的指标。2016年版WHO中枢神经系统肿瘤分类更新正式引入了 IDH、ATRX、lp/19q等重要分子标记。与传统的组织学分类相比,这次修订提供了胶质瘤全新的分子分型,并提出了“整合诊断”的概念。然而这次修订中仍缺少中国胶质瘤患者数据。尽管采用了新的分子分型进行整合诊断,目前胶质瘤主流的治疗方法仍是手术联合放化疗,其总体预后和治疗效果仍不理想。现在,免疫治疗在多种肿瘤治疗领域显示出巨大潜力和希望,且已有研究发现高度侵袭性和免疫逃逸是导致胶质瘤复发率高、预后差的重要原因。因此,进一步探索中国胶质瘤患者的分子特征,并寻找新型免疫相关分子尤为重要。研究方法通过IHC、PCR、Sanger测序、FISH等技术检测大样本胶质瘤中的分子标志物情况。采用生物信息学方法寻找胶质瘤中重要的免疫相关分子,通过上调或干扰IL4I1在胶质瘤细胞中的表达,应用MTT、平板克隆形成、流式细胞术、划痕愈合、Transwell侵袭实验、细胞因子芯片等实验观察IL4I1对胶质瘤细胞体外侵袭和免疫逃逸的影响。通过RNA-seq及Western Blot验证IL4I1调控的相关信号通路。应用生物信息学及IHC等方法研究LGALS3在胶质瘤免疫微环境及预后中的作用及其与胶质瘤重要分子标记的相关性。研究结果我们队列中WHO Ⅱ级星形细胞瘤的IDH突变频率为68.7%(79/115),“三阴性胶质瘤”占23.8%(82/344),并发现7例新的分子表型“IDH野生型伴1p/19q共缺失”。我们发现IL4I1主要表达在GBM与IDH野生型LGG中,分层分析显示:在LGG、GBM和IDH野生型胶质瘤中,IL4I1均为预后差的显著指标。我们首次发现IL4I1主要由胶质瘤细胞自身表达,且能促进胶质瘤细胞株的侵袭和免疫抑制相关细胞因子的分泌。IL4I1激活了 Toll样受体2及其下游MYD88介导的经典NF-κB信号通路。此外,我们发现胶质母细胞瘤中具有大量的CD163+TAM,并且其与LGALS3密切相关。数据库分析显示LGALS3参与了重要的炎症反应和免疫反应通路,包括细胞因子信号传导,NF-κB,NOD受体和TNF信号传导途径等。结论我们的数据表明,与美国和欧洲相比,中国胶质瘤患者IDH突变的频率相对较低,而三阴性胶质瘤的比例较高,表明某些分子改变可能存在种族和地理差异。此外,我们发现了新的分子表型“IDH野生型伴1p/19q共缺失”。我们首次发现免疫相关分子IL4I1可由胶质瘤细胞自身表达,IL4I1通过激活Toll样受体/NF-κB信号通路促进胶质瘤的侵袭和免疫逃逸。我们发现LGALS3与弥漫性浸润性胶质瘤的不良预后有关,并与胶质瘤中的肿瘤相关巨噬细胞密切相关,这些结果将有助于探索将IL4I1和LGALS3作为诊治靶标的潜力,并为胶质瘤的治疗策略提供新的见解和思路。
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