放射性肺纤维化的分子机制及防治研究

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目的和意义:放射性肺纤维化(radiation pulmonary fibrosis,RPF)是肺组织遭受放射损伤后继发引起的肺泡结构无效重建的终末阶段,其详细分子机制至今仍未被彻底阐明。结缔组织生长因子(CTGF)是新发现的致纤维化生长因子,在肺纤维化过程中可能发挥至关重要的作用。本文拟通过研究CTGF对RPF的起始作用,CTGF表达及与成纤维细胞活化、增殖和转化之间的作用关系以及ColⅣ产生及其降解酶MMP-7,9在肺泡组织重建中的作用,来探讨肺纤维化的分子机制,同时观察γ-干扰素(IFN-γ)对肺纤维化的防治作用。此研究对揭示放射性肺纤维化的发病机制、早期有效防治肺纤维化的发生发展具有重要意义。 材料和方法:分别在离体细胞和在体动物建立60Coγ射线诱导的放射性肺纤维化模型,然后用不同剂量的TGF-β1和IFN-γ处理细胞,运用常规及特殊染色研究放射性肺纤维化的形态学改变;用免疫组化和免疫印记法研究CTGF及其相关因子如α-SMA、MMP-7、MMP-9、ColⅣ的表达;用MTT、Hoechst染色及流式细胞术检测照射、TGF-β1和IFN-γ对RLF的生物学效应和细胞周期变化的影响。 实验结果:(1)细胞实验结果显示,一定剂量的60Coγ射线照射促进培养的大鼠肺成纤维细胞(RLF)增殖,使照射后6-24小时S期细胞增多,24-48小时G2-M期细胞增多,并通过表达α-SMA发生表型改变,转化为肌成纤维细胞(MFb)。(2)RLF活化后,CTGF基因表达增高,CTGF蛋白合成增加,合成ColⅣ,MMP-7和MMP-9亦增加。(3)TGF-β1可促进RLF增殖和表型改变,并诱导CTGF的基因表达和蛋白产生,呈一定的量效关系,(4)照后大鼠肺组织经历渗出期、增生期、纤维化期,Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成增加,纤维化形成。CTGF、MMP-7、MMP-9在肺纤维化不同时期高表达,参与肺泡组织的持续重建过程。(5)IFN-γ能抑制RLF进入S期,产生G1期阻滞而抑制其增殖并诱导RLF凋亡;减少CTGF、ColⅣ和MMP-9的产生以及成纤维细胞的表型改变。 结论:(1)CTGF是放射性肺纤维化发生的关键生长因子。它可以促进成纤维细胞的活化,增殖,表型改变和细胞因子的产生,并通过介导TGF-β1的促ECM
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