人类乳腺癌细胞通常高表达热休克蛋白,从而使其对热疗不敏感。我们在一种热耐受的乳腺癌细胞株 Bcap37 中,用热休克转录因子 HSF1 的显性负突变体 mHSF1 来抑制其转录功能,并且发现,逆转录病毒介导的 mHSF1 转导能使 Bcap37 受高热后大量死亡,使 Bcap37 无法建立热耐受的状态。凋亡分析发现,mHSF1 使 Bcap37 热敏感是通过促进热诱导的凋亡过程来实现的,凋亡率和细胞内 HSF1 的活性成负相关。我们进一步在裸鼠模型上研究了 mHSF1的体内治疗效果,发现 mHSF1 转导结合热疗可以有效抑制肿瘤生长并杀伤肿瘤细胞。 我们随即研究了两个应激反应相关的信号途径 caspase-3 和 JNK 途径,以及其它热激诱导并与细胞生存和死亡相关的激酶 Akt、ERK 和 p38 在 mHSF1所致肿瘤热敏感中的作用。结果显示,mHSF1 能促进高热诱导的 caspase-3和 JNK 途径,从而使 Bcap37 的内源性热耐受和获得性热耐受丧失,任何干扰这两个途径的因素都能减弱 mHSF1 的功能。Caspases 的抑制剂不影响 mHSF1对 JNK 活性的促进,然而 JNK 的抑制剂却能抑制热激后 caspase-3 的活性,这就提示 JNK 是 caspase-3 的上游事件。相反地,Akt、ERK 及 p38 的抑制剂对 mHSF1 的功能没有任何影响,因此,这些激酶并不参与 mHSF1 的致热敏感过程。同时,我们的结果也揭示了 Bcap37 的获得性热耐受和预热处理后 JNK活性的抑制相关,Akt、ERK、p38 的抑制不影响其获得性热耐受的产生。相反地,Akt 或 ERK 的抑制均能消除 Bcap37 的内源性热耐受,说明在 Bcap37中 Akt 和 ERK 的高表达是其内源性热耐受获得的原因。我们的研究提示 mHSF1在消除 Bcap37 热耐受上有很高应用价值,可望能与热疗联合作用于肿瘤治疗。