【摘 要】
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由于核酸分子（DNA和RNA）上带有高密度的负电荷,必须通过凝聚带正电的离子和小配体才能稳定其复杂的结构,进而发挥其重要的生物功能。而在一般细胞内的溶液环境中充满了带正电的单价/双价离子,其中单价离子（如Na+、K+等）的浓度约为百毫摩尔量级,双价离子（如Mg2+等）的浓度约为毫摩尔量级,这些离子在核酸分子上凝聚时,双价/单价离子就会存在着竞争行为,且离子效应对RNA结构柔性有重要影响。我们将利用
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由于核酸分子（DNA和RNA）上带有高密度的负电荷,必须通过凝聚带正电的离子和小配体才能稳定其复杂的结构,进而发挥其重要的生物功能。而在一般细胞内的溶液环境中充满了带正电的单价/双价离子,其中单价离子（如Na+、K+等）的浓度约为百毫摩尔量级,双价离子（如Mg2+等）的浓度约为毫摩尔量级,这些离子在核酸分子上凝聚时,双价/单价离子就会存在着竞争行为,且离子效应对RNA结构柔性有重要影响。我们将利用全原子分子动力学（molecular dynamics,MD）模拟来研究单价/双价混合溶液中核酸分子周围的离子凝聚竞争效应,并进一步研究离子对RNA赝结结构柔性的影响以及碱基修饰对碱基对稳定性的影响,主要有:1.针对计算机模拟混合单/双价离子溶液中的核酸分子,提出了简单且有效的单/双价离子经验分配公式,经验证只需一次全原子MD模拟就可以得到与预期浓度非常接近的单/双价离子体浓度;对于DNA双螺旋和RNA双螺旋,Mg2+的凝聚程度比Na+的更明显,相比DNA双螺旋,RNA双螺旋则能凝聚更多的Mg2+,且Mg2+更喜欢凝聚在RNA双螺旋的大沟深处;我们发现RNA三级结构分子的宏观离子凝聚分数与其结构紧凑度和长度以及离子浓度有关,并进一步揭示了核酸分子的宏观离子凝聚分数与其有效表面电荷密度间的明显关联关系,以及局部离子凝聚与其局域的磷酸基密度紧密相关。2.针对两个H型RNA赝结结构:BWYV赝结分子（第二个环与第一个螺旋茎长度比为1.4）和Tet赝结分子（第二个环与第一个螺旋茎长度比为1.0）,我们通过全原子MD模拟研究发现在Na+离子溶液中,随着Na+浓度不断增加,RNA赝结结构分子的柔性先减弱后增强,原因是当Na+浓度升高至500 mM时,由于RNA赝结结构第二个环收缩的牵引作用下使得茎的螺旋轴夹角变大导致的;而随着Mg2+浓度上升,RNA赝结结构会形成更稳定的三碱基配对和两个茎间更小的螺旋轴夹角,从而使得RNA赝结结构分子的柔性持续减弱。3.通过全原子MD模拟研究了碱基修饰对DNA·RNA杂合链碱基对稳定性的影响,不仅得到了与实验一致的模拟结果,并从物理机制上解释了模拟结果;其中替代T碱基上04原子的S/Se原子,因为其电负性低,会减弱氢键的稳定性;A碱基上的甲基化修饰由于其体积排斥效应会减弱A与相邻碱基间的碱基堆积作用;而氢键与碱基堆积之间的协同作用使得Se代和甲基化同时存在时碱基对稳定性最差。
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