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第一部分目的：高危型HPV (hrHPV)感染与宫颈癌的发生发展密切相关,本部分研究拟回顾性分析于我院行宫颈疾病筛查的年轻女性的临床病理资料,分析南京地区年轻女性HPV流行病学现状,旨在为HPV感染的防治提供科学依据。方法与材料：回顾2014年1月至2015年12月在我院妇产科门诊及相关科室就诊并行HPV检测的896例年轻女性(18-30岁)的临床及病理资料,包括患者年龄、HPV感染情况及型别、宫颈病变情况,并初步探讨年轻人群中宫颈病变的发生与HPV感染的相关性。结果：1.在纳入的896例年轻女性中,HPV标本检出阳性者共281例(31.36%)。其中hrHPV检出率为85.05%,低危型HPV (1rHPV)检出率为35.23%。hrHPV检出率最高的前五种型别分别为：HPV52 (19.00%), HPV 16 (18.00%), HPV53 (16.00%), HPV39 (9.00%), HPV58 (8.00%); 1rHPV检出率最高的前三种型别分别为：HPV81 (50.00%), HPV6 (21.00%), HPV11 (13.00%)。2.对符合阴道镜转诊的132例年轻患者行阴道镜下活检,根据组织病理学结果,74例(52.90%)纳入宫颈良性病变,平均年龄为26.00岁(19-30岁)；19例(13.60%)纳入宫颈LSIL组,平均年龄为27.30岁(21-30岁)；34例(24.30%)纳入宫颈HSIL组,平均年龄28.20岁(18-30岁)； 5例(3.50%)纳入宫颈癌组,实足年龄均为30岁。不同级别的宫颈病变组间存在年龄差异,且有统计学意义(P<0.05)。3.在伴有HPV感染的年轻女性中,宫颈HSIL+的发生率为45.68%；而无HPV感染的年轻女性,HSIL+的发生率为3.92%,两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论：1.南京地区年轻女性的HPV阳性率为31.36%,hrHPV阳性率为26.67%,其中hrHPV检出率最高的前五种型别分别为HPV52(19.00%), HPV16(18.00%),HPV53 (16.00%), HPV39 (9.00%)和HPV58(8.00%),与我国其他地区最常见的hrHPV感染型别分布大体一致。2.伴有hrHPV感染的年轻女性,随着年龄增长,更易出现HSIL+病变。3.HPV16型是南京地区年轻女性发生宫颈HSIL+的最常见HPV亚型。第二部分目的：通过前瞻性队列观察研究,初步探讨p16/Ki-67双染辅助hrHPV阳性年轻女性(<30岁)分流筛查宫颈病变的可行性和有效性。通过与现行的筛查方式对比,探讨该新型筛查策略的可能性,旨在寻求一种更优化的年轻女性宫颈病变筛查策略。材料与方法：纳入自2015年01月至2015年12月于我院妇科门诊行初次宫颈癌筛查年轻女性121名(<30岁),常规行妇科检查、宫颈细胞学筛查和hrHPV筛查。结合宫颈细胞学及hrHPV筛查结果进行阴道镜转诊,获得病理资料。进行宫颈细胞学检测的同时利用残余标本进行宫颈细胞的p16/Ki-67双染,获得染色结果。将受试者宫颈细胞学分级、HPV(21型)分型检测、p16/Ki-67双染法检测结果导入SPSS软件进行统计分析,以病理诊断为金标准,分析每种检测方法单独检测及联合检测方法的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比。采用χ2检验比较组间差异,P<0.05时有统计学意义。结果：1.共108例进入最终统计学分析,平均年龄为28.50岁(25-30岁)。其中65例患者纳入宫颈良性病变组,15例纳入LSIL组,20例纳入HSIL组,8例宫颈癌患者纳入CC组。hrHPV阳性率在宫颈良性病变组、LSIL组、HSIL组、CC组中分别为27.70%、53.30%、85.00%和100%；宫颈细胞学阳性者所占的比例分别为30.77%、80.00%、90.00%及100%； p16/Ki-67双染阳性率分别为1.54%、20.00%、95.00%和100%。2.对于筛查宫颈良性病变,HPV(21型)分型检测、TCT检测、p16/Ki-67双染三种检测方法间两两比较,差异均有显著统计学意义(P<0.05)；对于筛查宫颈LSIL, HPV(21型)分型检测与TCT检测方法之间差异无统计学意义(P>0.05),但HPV(21型)分型检测与p16/Ki-67双染及p16/Ki-67双染与TCT检测方法之间的差异均有明显统计学意义(P<0.05)。对于筛查宫颈HSIL及宫颈癌,HPV(21型)分型、TCT、p16/Ki-67双染三种检测方法之间两两比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。3.对于hrHPV初筛阳性者行p16/Ki-67双染分流及TCT分流筛查宫颈HSIL+有效性比较,可得前者敏感性高达96.00%,特异性高达84.62%；而后者敏感性虽高达100%,但特异性仅为34.62%。4.对于不同联合检测方案筛查宫颈HSIL+的有效性对比分析,可得三种不同联合方式筛查宫颈HSIL+的敏感性均较高(96.00%),但TCT检测联合p16/Ki-67双染筛查策略的特异性明显优于其余两种联合筛查方案(60.00%vs.35.00%),且该筛查策略获得的PPV (46.00% vs.34.00%)、NPV (98.00% vs. 96.00%)、LR+(2.41 vs.1.48)及LR-(0.06 vs.0.10)均优于其他。结论：随着宫颈病变的加重,rHPV感染率及p16/Ki-67双染阳性率均呈明显上升趋势。p16/Ki-67双染法具有较高的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值,临床应用价值评价指标明显优于宫颈液基细胞学(TCT)和HPV(21型)分型两种检测方法,是三种筛查宫颈HSIL+病变方法中最优方法。对于hrHPV初筛阳性女性行p16/Ki-67双染分流能极大的提高宫颈HSIL+的检出率,减少漏诊及误诊。该新型筛查策略具体可行,为宫颈癌的筛查提供了新的可供选择方案。在联合筛查策略中,宫颈细胞学(TCT)检测联合p16/Ki-67双染具有更优的检验效能,在保持高度敏感性的同时显著提高了特异性。第三部分目的：宫颈癌是世界范围内女性最常见的第二大恶性肿瘤,并成为发展中国家女性癌症病死率的主要原因。尽管常规筛查方法的普及使得宫颈癌的发病率和死亡率有了显著下降,但宫颈细胞学筛查的敏感性差及HPV检测的特异性低的缺陷使得迫切需要探索更客观有效的筛查方法,如借助于客观的生物标记物进行筛查。最近提出的p16/Ki-67双染策略可同时获得优秀的敏感性和特异性,为了进一步评估该方法在宫颈癌前病变筛查中的有效性,我们回顾了相关文献并进行了系统评价。方法：我们查询了PubMed、Web Of Science、中国知网及万方电子数据库中关于p16/Ki-67双染在伴有不同级别细胞学异常患者中筛查宫颈HSIL+的有效性研究。由两位同学独立阅读文献,筛选资料和数据,并进行纳入文献的质量评价。Meta分析使用ReV.Man5.2和Meta-Disc1.2软件包。结果：在所纳入文献中,p16/Ki-67双染筛查宫颈高级别病变及宫颈癌的绝对敏感性自80%至94%不等,绝对特异性为39%-79%；而相应文献中高危型HPV检测分流方法的绝对敏感性为78%-96%,绝对特异性为15%-44%。经定量分析后,p16/Ki-67双染的合并敏感性为0.88[95%CI(0.86-0.90)],合并特异性为0.58[95%CI(0.56-0.60)]；而hrHPV检测的合并敏感性和合并特异性分别为0.94[95%CI(0.93-0.96)]、0.32[95%CI(0.29-0.34)]。结论：p16/Ki-67双染筛查宫颈高级别病变及宫颈癌时的敏感性与hrHPV检测相当,且特异性明显优于后者。后续需进一步评估这种新型生物标志物的诊断价值,并有望成为宫颈癌初筛方案之一。