酒石酸唑吡坦(Zolpidemtartrate)是非苯二氮草的咪唑并批啶类化合物,但它具有对苯二氮卓受体较高的亲和力,其作用是GABAA受体的激动剂。GABAA受体激动剂的作用原理是增加了 Cl-离子的神经元跨膜流入[1],导致神经元超级化和降低神精元兴奋程度[2,3]。唑吡坦是第三代镇静催眠药的典型代表[4]因具有起效快、药效好、生物利用度高、副作用小等优点,在临床上得到了广泛的应用。本文对酒石酸唑吡坦舌下含片和参比制剂、酒石酸唑吡坦喷雾制剂和参比制剂的Beagle犬体内药代动力学进行了比较研究。酒石酸唑吡坦在犬体内快速分解为酒石酸和活性物质唑吡坦,因此本研究建立了测定犬血浆中唑吡坦的LC-MS/MS方法,并应用建立的方法,研究了分别舌下给药和口腔喷雾给药参比制剂与受试制剂后犬血浆中唑吡坦的血药浓度—时间关系,应用DAS药代动力学拟合软件,采用非房室模型统计矩法,计算了唑吡坦药代动力学参数。结果如下:一、建立的LC-MS/MS测定方法,Beagle犬血浆样品中内源性杂质不干扰测定;唑吡坦的线性范围为0.1-50.0ng/mL(r2≥0.99);定量下限为0.1ng/mL。血浆中唑吡坦的绝对提取回收率为67.5%—111%,内标绝对回收率为126%-135%;血浆中唑吡坦的基质效应为77.3%—81.8%;批内精密度小于8.89%,批间精密度小于10.9%;批内准确度-9.20%—9.44%,批间准确度为1.13%—4.47%;血浆样品10倍稀释准确度为4.40%,精密度为5.79%。血浆样品分别进行处理前冰浴稳定性(冰浴放置6 h)、处理后冰浴稳定性(冰浴放置6 h)、自动进样器稳定性(放置8 h)、长期冻存稳定性(-80℃放置60天)和冻融稳定性试验(反复冻融3次),其稳定性符合生物样品分析要求[5,6]。因此,本方法适合于犬血浆样品中挫吡坦的分析。二、将Beagle犬喷雾给药血浆中唑吡坦在不同时间点的血药浓度采用DAS 2.1.1药动学软件进行分析,选择非房室模型统计矩法计算药代参数。参比制剂和试验制剂给药后,血浆中唑吡坦的达峰时间Tmax分别为0.500±0.261和0.688±0.371 h;与体内暴露量相关的药代动力学参数Cmax分别为 59.3±54.5 和 47.6±54.0 μg/L,AUC(0-t)分别为 92.7±69.8 和 72.1 ±35.4μg/Lh;t1/2分别为1.74± 1.81和1.12±0.250h,对主要药代动力学参数进行成组t检验统计学分析,结果参比制剂组和试验制剂组各参数均无显著性差异(P>0.05)。三、将Beagle犬舌下给药血浆中唑吡坦在不同时间点的血药浓度采用DAS2.1.1药动学软件进行分析,选择非房室模型统计矩法计算药代参数。参比制剂和试验制剂给药后,血浆中唑吡坦的达峰时间Tmax分别为1.13±1.18和0.771±0.198 h;与体内暴露量相关的药代动力学参数Cmax分别为 22.8± 19.3 和 19.5±9.08 μg/L,AUC(0-t)分别为 43.1±31.3 和 36.8±13.5μg/Lh;t1/2分别为1.53±1.61和1.17±0.276h,对主要药代动力学参数进行成组t检验统计学分析,结果参比制剂组和试验制剂组各参数均无显著性差异(P>0.05)。以上结果表明,酒石酸唑吡坦两种剂型的参比组与试验制剂组Beagle犬给药后的药代动学行为具有一致性。