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前药（prodrug）是指药物本身没有生物活性,但经过生物体内酶或者化学环境转化能够释放出有药效活性的物质的化合物。前药设计在提高水溶性或脂溶性、提高药物的吸收和膜通透性、延长药物作用时间、增强靶向性及减轻不良反应等应用中,已成为一种有效策略而越来越受到人们的关注。本论文针对临床需求,采用前药策略在抗白癜风和抗血栓药物研究方面进行了探索,具体研究结果如下:基于前药原理的EGCG衍生物的研究:天然产物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶的主要化学组成之一,具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤及神经保护等作用。前期研究,发现EGCG作为天然抗氧化剂能够临床用于白癜风的治疗。但由于EGCG多羟基的结构,使其在环境中不稳定,透膜能力差,而限制了临床应用,因此,本论文基于前药原理,针对EGCG结构上的缺点,进行了如下改造,1)利用不同的酰基保护酚羟基来改善EGCG的稳定性与透膜能力,发现大部分化合物对H2O2诱导黑色素细胞损伤具有一定的保护作用,其中全乙酰化的EGCG衍生物1-21效果最优;2)全乙酰化的EGCG衍生物的设计合成,发现当减少EGCG的没食子酸部分的羟基数目时,其对黑色素细胞的保护作用明显减弱,仅在高浓度（40μM）时表现出一定的保护作用,且效果弱于1-21,阐明了 EGCG对黑色素细胞的保护作用与羟基数目密切相关;3)引入咖啡酸的EGCG前药衍生物的设计与合成,全乙酰化形式的目标化合物能高效地保护黑色素细胞免受H2O2诱导的氧化损伤,与细胞存活指标相对应,我们还观察到了化合物1-52能有效的降低细胞乳酸脱氢酶（LDH）的释放量,进一步验证了 1-52能够显著削弱H2O2诱导的黑色素细胞氧化损伤。此外,EGCG的咖啡酸衍生物具有明显的JAK激酶抑制活性（IC50:JAK1:53.5μM,JAK2:22.6μM,JAK3:0.5μM）,提示经结构优化获得的化合物的强效黑色素细胞保护作用来源于其抗氧化活性及抑制JAK激酶的双重作用。因此,本论文采用的多种前药修饰的策略,改善了 EGCG透膜能力差,药效低的缺点,获得了具有良好抗氧化活性及JAK激酶抑制活性的EGCG衍生物,为后续的EGCG类衍生物作为抗白癜风药物的发展提供了新的思路和实验数据。基于前药和氘代策略原理的替格瑞洛衍生物的研究:替格瑞洛是口服型、可逆、直接作用于P2Y12受体抑制剂,是一种血小板聚集抑制剂。临床实验证明,替格瑞洛在健康志愿者体内半衰期为7-8.5h,每天须服药2次,而非可逆P2Y12受体抑制剂氯吡格雷每天1次。因此,对于一个可快速逆转的药物而言,如果依从性不佳的患者直接停药很可能增加患者急性血栓形成的风险,导致心梗或中风。因此,本论文针对替格瑞洛的代谢位点进行氘代衍生物的设计,同时引入寡肽转运体底物缬氨酸片段制成前药,设计、合成了一系列替格瑞洛的衍生物,初步药代动力学（PK）性质研究证实了,目标化合物的PK性质得到了一定程度的改进,在SD大鼠模型上,化合物Ⅱ-31的半衰期延长了 43.5%,药时曲线下面积AUC（0-∞）值增大了 11.7%。因此,本论文采用前药修饰的策略,改善了替格瑞洛的代谢稳定性,获得了半衰期延长的替格瑞洛衍生物,后续引入更多的转运体底物以进一步提高其生物利用度的研究工作正在进行中。综上所述,本论文基于前药原理的药物设计,成功地改善了抗白癜风活性天然EGCG的亲脂性差的问题,提高了其对H2O2诱导的黑色素细胞损伤的保护作用,为其进一步的临床应用奠定了很好的基础,此外,我们还针对抗血小板聚集药物替格瑞洛代谢较快的问题,证实了联合氘代和寡肽转运体前药设计的策略,能够在半衰期和生物利用度方面均能够得到一定程度的改善,有望解决该类化合物的临床上的顺应性问题,提高其余非可逆P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的竞争优势,具有重要价值。