【摘 要】
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背景:程序性死亡受体1/程序性死亡配体1途径在宫颈癌细胞中异常表达。此外,PD-1/PD-L1阻滞减少T细胞的凋亡和衰竭,并抑制恶性肿瘤的发展。松萝酸是一种源于中药植物长松萝和破茎松萝的二苯并呋喃化合物,具有抗炎,抗真菌和抗癌活性。但是,其抗肿瘤作用的分子机理尚不清楚。本研究宗旨在于探究松萝酸的抗癌活性机制,并探讨是否通过抑制子宫颈癌细胞中PD-L1的表达从而发挥抗宫颈癌作用。方法:（1）通过蛋白
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背景:程序性死亡受体1/程序性死亡配体1途径在宫颈癌细胞中异常表达。此外,PD-1/PD-L1阻滞减少T细胞的凋亡和衰竭,并抑制恶性肿瘤的发展。松萝酸是一种源于中药植物长松萝和破茎松萝的二苯并呋喃化合物,具有抗炎,抗真菌和抗癌活性。但是,其抗肿瘤作用的分子机理尚不清楚。本研究宗旨在于探究松萝酸的抗癌活性机制,并探讨是否通过抑制子宫颈癌细胞中PD-L1的表达从而发挥抗宫颈癌作用。方法:（1）通过蛋白免疫印迹实验,MTT实验,RT-PCR实验,分子对接实验研究了松萝酸抑制PD-L1表达的潜在机制;（2）通过溶酶体染色,免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验检测松萝酸对溶酶体功能和活性的影响,以及对PD-L1移位至溶酶体的影响;（3）通过T细胞杀伤试验和流式细胞仪分析了T细胞的杀伤肿瘤活性和膜表面PD-L1水平的变化;（4）使用细胞集落形成,Ed U,小管形成,迁移和侵袭实验检测松萝酸处理下细胞增殖和侵袭的变化;（5）通过免疫共沉淀实验,免疫荧光实验和过表达质粒/si RNA转染实验检测了松萝酸对STAT3和RAS相互作用,以及对JAK/Src/STAT3和RAS/RAF/MEK/ERK通路的影响。结果:（1）松萝酸降低了He La细胞中PD-L1的蛋白表达和m RNA表达水平;（2）松萝酸通过抑制m TOR信号传导途径诱导Mi T/TFE核移位,并促进了溶酶体的生物功能活性和PD-L1向溶酶体的转运,以进行蛋白水解;（3）松萝酸抑制He La细胞表面PD-L1的表达并增加了He La/T细胞共培养模型中TNF-α和IFN-γ细胞因子水平,从而增强了共培养T细胞对肿瘤细胞的杀伤;（4）松萝酸通过下调PD-L1分别抑制细胞增殖,血管生成,迁移和侵袭,从而抑制肿瘤生长;（5）松萝酸通过JAK1/JAK2和Src信号通路抑制p Tyr705 STAT3表达;（6）松萝酸通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路而减弱了PD-L1的表达;（7）松萝酸通过共同降低STAT3和RAS途径来抑制PD-L1蛋白的合成。结论:松萝酸通过下调STAT3和RAS信号通路抑制人宫颈癌细胞PD-L1的表达和肿瘤的增殖。这些研究揭示了松萝酸是PD-L1的有效抑制剂,我们的研究为松萝酸抗癌靶向治疗的机理提供了新见解。
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