【摘 要】
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背景与目的化学药物治疗所产生的心血管毒性副作用严重制约肿瘤治疗效果,已成为影响肿瘤患者生存质量和生存率的高危风险因素。其中,化疗相关动脉粥样硬化是化疗所致心血管毒性的重要病理基础之一。泡沫细胞形成在动脉粥样硬化病变早期扮演重要角色,脂质代谢紊乱导致的胞内脂质蓄积是造成巨噬细胞向泡沫细胞转变的重要原因。冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）作为一种重要的应激反应蛋白,既能在不同应激刺激下发挥细胞保护作用
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背景与目的化学药物治疗所产生的心血管毒性副作用严重制约肿瘤治疗效果,已成为影响肿瘤患者生存质量和生存率的高危风险因素。其中,化疗相关动脉粥样硬化是化疗所致心血管毒性的重要病理基础之一。泡沫细胞形成在动脉粥样硬化病变早期扮演重要角色,脂质代谢紊乱导致的胞内脂质蓄积是造成巨噬细胞向泡沫细胞转变的重要原因。冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）作为一种重要的应激反应蛋白,既能在不同应激刺激下发挥细胞保护作用,又能参与到细胞代谢稳态的维持,然而其是否参与化疗相关巨噬细胞泡沫化以及动脉粥样硬化过程尚未可知。本研究旨在探讨CIRBP在化疗促泡沫细胞形成以及动脉粥样硬化发展中的调控作用及意义,以期为临床化疗相关血管事件的预防和诊治提供新的靶点和思路。研究方法1)ApoE-/-小鼠尾静脉注射阿霉素建立化疗小鼠模型,高脂喂养8-10周后,采用油红O染色评估主动脉根部及全长斑块形成情况,采用免疫荧光分析主动脉根部巨噬细胞数量及分布情况;2)阿霉素、顺铂、环磷酰胺三种常规化疗药物刺激小鼠单核-巨噬细胞系（RAW264.7）和小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）,氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导24小时建立泡沫细胞模型,采用细胞油红O染色和酶学检测方法评估巨噬细胞脂质蓄积情况,Western blot检测细胞CIRBP蛋白表达;3)慢病毒系统获得稳定沉默CIRBP表达的RAW264.7、CIRBP-/-小鼠的骨髓经巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）诱导获取CIRBP表达缺陷的BMDM,oxLDL刺激24小时后,采用油红O染色和细胞酶学方法检测胞内脂质蓄积情况;4)Western blot检测沉默或敲除CIRBP的RAW264.7或BMDM中脂质摄取（CD36、SR-A、LOX-1）、胆固醇外排（ABCA1、ABCG1、SR-B1）相关蛋白表达情况;Real-time qPCR、mRNA半衰期检测、RNA pull-down、RNA免疫共沉淀（RIP）等技术探讨CIRBP对脂质代谢相关基因的具体调控机制;5)构建ABCA1、ABCG1的过表达质粒,转染至稳定沉默CIRBP的RAW264.7中,oxLDL刺激24小时后,采用油红O染色、细胞酶学检测用于评估ABCA1/G1过表达前、后,胞内脂质蓄积情况。结果1.阿霉素化疗刺激小鼠主动脉根部及全长斑块数量增多、面积增大,主动脉根部斑块部位巨噬细胞数量增多;2.阿霉素、顺铂、环磷酰胺刺激RAW264.7和BMDM胞内脂质蓄积增多,与此同时细胞CIRBP蛋白表达水平下降;3.在沉默或敲除CIRBP的RAW264.7或BMDM中,观察到胞内脂质蓄积增多,泡沫化程度加剧;4.在沉默CIRBP的RAW264.7中,ABCA1/G1蛋白和mRNA表达水平均降低,而CD36、SR-A、LOX-1、SR-B1等脂质受体、转运体表达不变;mRNA半衰期检测证明沉默CIRBP降低了ABCA1/G1 mRNA的稳定性,RIP和RNA pull-down实验证明CIRBP可结合ABCA1/G1的3’非翻译区（3’UTR）进而稳定其mRNA;5.在沉默CIRBP的RAW264.7中过表达ABCA1/G1可减少胞内脂质蓄积,缓解其泡沫化进程。结论:化疗药物造成的CIRBP缺乏可抑制ABCA1和ABCG1表达,阻断巨噬细胞胆固醇外流,加剧泡沫细胞形成,进而加速动脉粥样硬化进程。
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