【摘 要】
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鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是鼻咽上皮发生的恶性肿瘤之一。鼻咽癌有典型的地域分布特征,尤其在中国南方地区、东南亚地区高发。近年来,改良的放射治疗技术在早期NPC的治疗中取得了令人满意的结果。但是,大多数患者初次诊断即为中晚期NPC。据不同文献报导,中晚期NPC患者5年生存率约30-80%不等。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,中晚期鼻咽癌患者需要进行基
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鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是鼻咽上皮发生的恶性肿瘤之一。鼻咽癌有典型的地域分布特征,尤其在中国南方地区、东南亚地区高发。近年来,改良的放射治疗技术在早期NPC的治疗中取得了令人满意的结果。但是,大多数患者初次诊断即为中晚期NPC。据不同文献报导,中晚期NPC患者5年生存率约30-80%不等。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,中晚期鼻咽癌患者需要进行基于顺铂的同时放化疗。但是,顺铂耐药在某些NPC病例中发生,并成为NPC化疗成功的主要障碍。因此,探索NPC的顺铂耐药机制可能有助于开发新的策略来克服化疗耐药性,并改善局部晚期NPC病例的临床结局。人20酮还原酶家族1成员C1(Aldo-keto reductase family 1 member 1,AKR1C1)属于醛酮还原酶超家族(Aldo-keto reductase family,AKRs)的成员之一。AKRs家族成员能催化醛和酮转化为相应的醇。它们的底物包括内源性和外源性非甾族羰基化合物。此外,含羰基的化学治疗药物可以转化为失活形式的还原代谢产物,从而导致对化疗的耐药性。实际上,相关数据表明,AKR1C1导致了治疗癌症的多种化疗药物的耐药性。因此,以AKR1C1为靶点的治疗策略可能是克服NPC患者顺铂耐药性的新型治疗方法。目的:本研究主要明确AKR1C1在鼻咽癌以及正常鼻咽粘膜中的表达差异,分析AKR1C1对鼻咽癌细胞生物学行为的影响以及其对顺铂耐药性的作用。方法:1.通过免疫组织化学检测AKR1C1蛋白在鼻咽癌和正常鼻咽粘膜组织中的表达情况。2.通过Western Blot免疫印迹法检测AKR1C1蛋白在不同鼻咽癌细胞系及永生化的鼻咽粘膜上皮细胞系中的表达情况。3.分析AKR1C1蛋白在鼻咽癌组织中的表达与鼻咽癌临床病理特征的相关性,并进行生存分析。4.应用小干扰RNA对CNE1、CNE2细胞进行瞬时转染,使AKR1C1表达下调。5.通过CCK-8、划痕实验、Transwell迁移和侵袭实验探讨了下调AKR1C1对NPC细胞增殖、迁移和侵袭的影响。6.为了评估AKR1C1沉默对NPC细胞中顺铂敏感性的影响,使用CCK-8分析检测细胞增殖,使用流式细胞术检测细胞周期分布,使用流式细胞术和DAPI染色检测细胞凋亡。结果:1.AKR1C1在鼻咽癌组织中表达下调,并在纤毛柱状上皮细胞中高表达,在鳞状化生的鼻咽上皮组织中低表达;在鼻咽癌细胞中部分有表达,部分表达缺失,而在永生化的鼻咽粘膜上皮细胞中表达缺失。2.鼻咽癌组织中AKR1C1的表达水平随着鼻咽癌临床病理特征的恶性进展而下调;但是AKR1C1低表达的病例5年存活率较高。3.si RNA-瞬时转染成功下调AKR1C1的表达。4.下调AKR1C1未促进鼻咽癌CNE1、CNE2细胞的增殖、迁移及侵袭。5.下调AKR1C1显著增强顺铂诱导的细胞增殖抑制和细胞周期阻滞。6.下调AKR1C1显著增强顺铂诱导的细胞凋亡。结论:虽然AKR1C1随着鼻咽癌的恶性进展而表达下调,但是AKR1C1下调是NPC患者总体生存(OS)的良好预后因素。体外研究中发现AKR1C1不直接参与NPC细胞的恶性生物学行为,而AKR1C1敲低可以增强NPC细胞的顺铂敏感性,提示AKR1C1对鼻咽癌患者的生存影响依赖于其化疗抗药性。这些结果表明,AKR1C1是预测顺铂反应的潜在标志物,并可作为NPC治疗中顺铂敏感性的分子靶标。
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