泰妥拉唑的合成新方法研究

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消化性溃疡是常见的多发病之一,最常见的消化性溃疡是胃溃疡和十二指肠溃疡。泰妥拉唑(TU-199)化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶,它是一种新型胃H~+,K~+-ATP酶抑制剂,可抑制胃酸分泌,用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。本文对合成泰妥拉唑的关键中间体2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成工艺进行了研究,以2,6-二氯吡啶为原料,经硝化、胺化、甲氧基化、用Raney镍为催化剂加氢还原最后与二硫化碳环化制得2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶。五步总收率49.6%。以2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料,经重排、氯化合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐,再与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶缩合得5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶,最后经两条路线得标题化合物。scheme 1:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶经甲氧基化,氧化制得泰妥拉唑;Scheme 2:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶经氧化,甲氧基化制得泰妥拉唑。两条路线的总收率分别为33.7%,34.3%。本文合成了两个新化合物:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶与5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶,它们的结构通过~1HNMR,ESI-MS,IR得到了确认。
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