随着我国航天事业进入空间站时代,航天飞行周期将会越来越长,甚至要进行长期太空留驻,航天员时刻面对失重、太空辐射、工作生活环境狭小密闭等不利因素,其生理状况将会受到显著影响。已有研究证实宇航员在失重环境下容易诱发血液循环系统、泌尿系统、免疫系统、运动系统以及神经系统产生相关疾病。维生素B6是体内最重要的辅酶之一,参与体内80多种生化反应,有百余种与生物合成或代谢相关的酶需要它的参与才能维持正常功能。人体不能合成维生素B6,只能通过外源性摄入进行补充。当人体缺乏时能够导致机体生化功能异常,进而诱发多种疾病,其中就包含航天员大部分常见疾病,因此航天员有必要补充适量的维生素B6。宇航员在飞行任务期间不可避免的会出现骨骼和肌肉的疼痛,还有因外伤、感染等因素导致的发热,对乙酰氨基酚（APAP）是航天员首选解热镇痛药。由于维生素B6和APAP在过量情况下都会对机体造成损伤,尤其是后者可产生严重的肝功能障碍甚至危及生命,而失重对两种药物的药代动力学的影响尚未见详细报道。目的:考察模拟失重1W、2W、3W、4W和正常SD大鼠体重增长率、脏器系数、肝功、肾功、心肌酶、维生素B6和APAP相关代谢酶的变化;测定维生素B6和APAP在正常和模拟失重SD大鼠体内的药代动力学参数,为航天用药提供理论依据。方法:1.吊尾模拟失重大鼠相关生理参数的测定64只SD大鼠随机分为8组（n=8）,其中4组采用大鼠后肢去负荷的方法分别建立1W、2W、3W和4W模拟失重模型,与同期正常饲养的大鼠进行体重增长率、脏器系数、肝功、肾功和心肌酶谱测定,采用Western Blot和RT-PCR法对大鼠肝、肾、肺、十二指肠、空肠、回肠部位的吡哆醛激酶（PDXK）、吡哆醇氧化酶（PNPO）、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、SULT1A1、SULT1A3、CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1蛋白和mRNA表达水平的测定并进行统计分析。2.模拟失重SD大鼠口服维生素B6的药代动力学研究岛津LC-30超高效液相色谱仪,检测器为API 4000质谱仪,Inertsil ODS-3 C18色谱柱（4.6×150mm,5μm）,汉邦C18预柱（4.6×10mm,5μm）。流动相为甲醇（A）和纯水并加入0.1%甲酸和1mM·L^-1醋酸铵（B）,梯度洗脱:0¹.0min,5%A;1.0¹.1min,5%A→70%A;1.1⁴.5min,70%A;4.5⁴.6min,70%A→5%A;4.6⁶.5min,5%A,样品进样量为5μL,流速:0.6mL·min^-1,洗脱时间为6.5min。质谱检测采用电喷雾电离源（ESI）,正离子多反应监测（MRM）扫描分析,维生素B6 m/z170.1→151.9,内标咖啡因m/z 195.2→137.9。甲醇沉淀血浆样品蛋白,分离上清,真空挥干,30%甲醇溶液（0.1%甲酸）复溶。对照组和模拟失重SD大鼠灌胃维生素B6(1.80mg·kg^-1)后,不同时间点采集血样,按照上述血样处理方法和液质条件测定,绘制C-T曲线,DAS2.0软件计算药代动力学参数。3.模拟失重SD大鼠口服APAP的药代动力学研究岛津LC-2030C 3D高效液相色谱仪,LC-2030/2040 DAD检测器,Inertsil ODS-3C18色谱柱（4.6×150mm,5μm）,汉邦C18预柱（4.6×10mm,5μm）,流动相为甲醇（A）^水（B）,梯度洗脱:0².5min,25%A;2.5².6min,25%A→55%A;2.6⁵.0min,55%A;5.0min⁵.1min,55%A→25%A;5.1⁸.0min,25%A。流速:1.0 mL·min^-1,进样量20μL,洗脱8.0min,甲醇沉淀血浆样品蛋白,内标为乙酰苯胺。对照组和模拟失重SD大鼠灌胃APAP(90mg·kg^-1)后,不同时间点采集血样,按照上述血样处理方法和液HPLC条件测定,绘制C-T曲线,DAS2.0软件计算药代动力学参数。结果:1.吊尾模拟失重大鼠相关生理参数的测定结果模拟失重大鼠的体重增长率逐渐降低,心脏、肾脏的脏器系数增大,肝功、肾功和心肌酶谱指标相比正常对照组发生不同改变;PDXK蛋白和mRNA表达水平依次为对照组>1W>2W>3W>4W;PNPO表达水平依次为2W>1W>3W>4W>对照组;UGT1A1、SULT1A1、SULT1A3表达水平依次为2W>1W>3W>4W>对照组;UGT1A6表达水平依次为对照组>2W>3W>4W>1W;UGT1A9表达水平依次为1W>对照组>2W>3W>4W,模拟失重组CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1的表达水平均升高,上述所有变化均具有显著性（P<0.05）或非常显著性差异（P<0.01）。2.模拟失重SD大鼠口服维生素B6的药代动力学研究结果血药浓度检测方法专属性良好,在2²000ng·mL^-1范围内,线性方程为Y=0.0335X+0.0552,r=0.9972。日内精密度10.51%,日间精密度7.788%;准确度±1 3.14%;稳定性91.77%¹02.0%;回收率88.61%⁹5.83%;基质效应96.50%¹07.7%,即测定方法各考察项均符合要求。相比于对照组,维生素B6在模拟失重组的T_max提前了35%⁴0%;C_max、AUC在1W内分别升高了63%和40%,在2W⁴W分别升高了约91%和66%;CLz/F在1W降低了27%,在2W⁴W降低了41%。3.模拟失重SD大鼠口服APAP的药代动力学研究结果APAP与内标物乙酰苯胺分离良好,血浆内源性物质无干扰,血药浓度检测方法专属性良好,在0.1⁴0μg·mL^-1范围内,线性方程为y=0.5539x+0.0574,R2=0.9994。日内精密度8.329%,日间精密度7.416%;准确度±12.18%;稳定性89.51%¹04.6%;回收率90.05%⁹3.57%;基质效应99.27%¹04.7%,即测定方法均符合要求。模拟失重组的各项药动学参数相比对照组具有不同程度和趋势的变化,其中AUC在1W、2W分别降低了39%、26%,在3W和4W升高了57%;MRT在1W、2W分别降低了32%、21%,在3W和4W升高了17%;C_max在3W和4W升高了约52%;CLz/F在1W、2W分别升高了75%、35%,在3W和4W降低了约36%;Vz/F在1W、2W分别升高了63%、30%,在3W和4W降低了约17%。结论:本研究证实模拟失重对大鼠身理机能产生多方面的影响,体重增长被抑制,肝、肾以及心肌功能均受到严重损伤,且随着1W⁴W模拟失重时长的增加会加剧这种损伤;从模拟失重1W⁴W,维生素B6和APAP药代参数的变化趋势和程度也不尽相同,但都与相关代谢酶的变化基本吻合。提示我们应当根据航天员飞行时间的不同制定安全合理的给药方案,以确保航天员生理机能处于最佳状态,顺利完成飞行任务。