肿瘤是人类生命的最大威胁之一。化疗是临床上治疗肿瘤的重要手段,然而肿瘤耐药性以及传统药物的非靶向性严重制约了化疗效果。虽然科学家已经发展出多种纳米药物输送体系用于改善药物抗肿瘤的活性和靶向性,但是合成纳米材料的应用对生物安全性提出了新的挑战。由于生物兼容性差,合成纳米材料很容易被生物体识别并快速清除,此外,合成纳米材料在体内产生非特异性积累可能会引起更为严重的副作用。在自然界中,生物体可以自发地产生多种纳米矿物用于功能组织的构建,比如脊椎动物利用纳米磷酸钙组装形成骨和牙。和人工合成纳米材料不同,这些生物矿化纳米材料拥有很好的生物相容性及稳定性。本论文提出将化疗药物和生物矿化结合可以构建出基于仿生矿化的新型纳米药物。通过对顺铂和表阿霉素药物的矿化修饰可以增强它们的抗肿瘤活性和选择性,展示了仿生矿化策略在肿瘤治疗中的应用前景。全文共分为六章：第一章对肿瘤治疗以及生物矿化进行了概述。介绍了肿瘤化疗中所遇到的两个重要问题：耐药性和选择性,综述了纳米技术在肿瘤治疗中的应用,并针对目前体系中的不足提出了基于仿生矿化的药物纳米化新策略从而引出了本研究的总体思路和目标等。第二章对顺铂开展了原位矿化的修饰,并在体内和体外水平上评估了矿化顺铂颗粒克服肿瘤耐药性的效果。研究发现,通常顺铂进入细胞需要依赖于细胞膜表面的铜转运蛋白(Ctrl)。 Ctrl蛋白的表达下降是细胞对于顺铂产生耐药性的重要原因,但矿化顺铂则通过内吞进入细胞而不再依赖Ctrl,这样就规避了该耐药机制。实验表明,通过对顺铂进行简单的原位矿化处理就可以使其恢复对耐药肿瘤的抑制效果。第三章关注矿化顺铂纳米颗粒的尺寸效应。通过仿生策略,可以合成出不同尺寸的矿化顺铂颗粒,分别为50,100和200nm。这些纳米矿化颗粒表现出不同的体内分布行为和肿瘤抑制效果,其中50nm尺寸的矿化顺铂颗粒具有最优的肿瘤积累分布以及最长的血液循环时间。这表明矿化颗粒的尺寸控制可以进一步提高顺铂的肿瘤抑制效果,还能通过被动靶向性减轻副作用。第四章将研究目标转向更为复杂的多药耐药。采用表阿霉素作为模型药物,本章发展了基于一步溶液矿化策略用于制备药物-混合小分子干扰RNA-磷酸钙复合颗粒。该纳米复合物能够通过协同效应克服复杂的多药耐药性。其中混合的干扰RNA可以同时抑制药物的泵出和细胞内的抗凋亡机制,这样使表阿霉素的肿瘤抑制效果达到最大化。第五章尝试将表阿霉素和超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合发展透皮给药策略。为了克服皮肤障碍,表阿霉素被连接到磁性生物矿物上,实现了磁靶向药物传递。毒性测试表明该种复合物能够有效的抑制皮肤黑色素瘤的体外增殖；组织水平的透皮实验显示表阿霉素-超顺磁氧化铁复合物在外加磁场的帮助下,能够以透过毛囊皮脂腺的方式进入深层次的皮肤组织中,这种穿透效应展示出该复合纳米系统对于皮肤肿瘤原位治疗的巨大潜力。第六章对本论文的工作进行总结,提出了通过对药物进行仿生矿化纳米化的策略去改善肿瘤抑制效果,其特点是材料的生物相容性和生物稳定性十分突出,而且原位矿化的处理方法十分简单方便,所取得的效果也十分明显,因此可以在临床实践发展中具有更好的可行性。我们相信药物的仿生矿化体系在肿瘤治疗中会有着巨大的应用前景。