论文部分内容阅读
乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤,对于乳腺癌治疗和生存相关研究已有很大进展。乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移影响患者预后和手术方式以及对乳腺癌患者的后续治疗。随着乳腺癌治疗方法的不断探究,新辅助治疗在乳腺癌中得到了广泛的应用,这使得新辅助治疗疗效成为患者预后的重要指标。对于未达到p CR的乳腺癌患者,与预后相关的预后指标显得尤为重要。第一部分基于多模态深度学习预测乳腺癌患者淋巴结转移状态目的:本研究利用深度学习提取临床病理资料特征及数字病理图像（Whole slide imaging,WSI）特征,开发预测模型,预测早期乳腺癌淋巴结转移。方法:收集河北医科大学第四医院4038例未进行临床治疗的确诊女性浸润性乳腺癌患者的临床病理资料（年龄、肿瘤侧别、肿瘤位置、单灶或多灶、肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、腺管比例、细胞核异型性、核分裂象、肿瘤浸润淋巴细胞（Tils）、ER、PR、HER2状态、分子分型、术后淋巴结转移情况等）及相应的数字病理图像（全H&E切片数字扫描图像）。提取临床病理资料特征及图像特征（肿瘤细胞核异型性、核分裂象、Tils等）,将临床病理资料与数字病理图像特征相结合,通过多模态深度学习模型（Multi-modal learning model,MMLM）共同训练这两种模态的深度学习网络,以获得最终的模型预测结果。通过测试集和外部数据对最终模型进行检验,并通过ROC曲线下面积进行验证,利用Delong检验比较ROC曲线。结果:利用测试集检验深度学习模型预测有无淋巴结转移状态的能力,和进一步预测淋巴结无转移、孤立性肿瘤细胞（Isolated tumor cells,ITC）、微转移和宏转移的能力。1.对于淋巴结转移状态二分类（有或无转移）,基于临床病理指标进行预测的AUC值为0.770;基于WSI进行预测的AUC值为0.709;基于MMLM预测的AUC值为0.809,以上结果提示MMLM具有良好的预测性能。2.使用MMLM预测淋巴结转移状态四分类（无转移、ITC、微转移和宏转移）,并对基于临床病理指标预测、基于WSI预测和基于MMLM预测的性能进行对比。对于淋巴结无转移的AUC值分别为0.770、0.709、0.809,对于ITC的AUC值分别为0.619、0.531、0.634;对于淋巴结微转移的AUC值分别为0.636、0.617、0.691;对于淋巴结宏转移的AUC值分别为0.748、0.691、0.758。对三种预测方式获得的AUC值进行对比显示:对于淋巴结状态的预测,利用临床病理特征及WSI特征相结合开发的MMLM显示出了更准确的预测效果。小结:通过多模态深度学习将临床病理信息及WSI特征相结合,开发出早期乳腺癌淋巴结转移预测模型。利用全部病例及各分子分型对该模型进行测试,结果显示整体预测能力很高,预测结果较稳定。第二部分建立和验证一种新的预测模型预测乳腺癌新辅助治疗后非pCR患者预后效果目的:本研究通过结合多种临床病理因素,构建具有更准确、可靠预测结果的预测模型,为后续临床治疗提供更准确的决策依据。方法:本研究纳入了从2010年到2017年1009例浸润性乳腺癌且新辅助治疗后进行了手术切除的患者的病例资料,所有患者术后病理诊断均未达到p CR。收集患者临床病理指标,包括年龄、性别、临床分期、组织学分级、淋巴脉管瘤栓、淋巴结受累,ER、PR、HER2、Tils等。该试验中的所有指标均由两名具有至少十年经验的病理医生以双盲方式判读,包括组织学分级,Tils,ER,PR,HER2和Ki67。使用R语言来计算训练集和验证集中预测模型的校准度和ROC曲线。结果:对影响OS的指标进行单变量生存分析,结果显示组织学分级高（P=0.037）,临床分期晚（P<0.001）,HER2阴性（P=0.044）,残余肿瘤负荷（Residual cancer burden,RCB）分级高（P<0.001）,Tils轻度浸润（P<0.001）,淋巴结转移（P=0.049）,MP分级低（P=0.013）与新辅助后非PCR患者的OS预后不良有关。以上指标代入多因素分析,结果显示临床分期晚、HER2阴性、RCB分级高、Tils轻度浸润是影响新辅助治疗乳腺癌后非PCR患者的OS的独立预后不良因素。在训练集所有病例中,预测模型3年、5年生存率AUC值分别为0.95、0.79,RCB分级3年、5年生存率AUC值分别为0.70、0.67,这表明,相对于RCB分级,预测模型可以更准确地预测乳腺癌新辅助治疗后非p CR患者的OS。在HR、HER2+、TN分类中也显示出相同的结果:通过预测模型计算HR3年、5年生存率AUC值分别为0.97、0.83;预测HER2+3年、5年生存率AUC值为0.99、0.86;预测TN 3年、5年生存率AUC值为0.95、0.82。而通过RCB分级预测HR 3年、5年生存率AUC值为0.79、0.75;预测HER2+3年、5年生存率AUC值为0.77、0.64;预测TN组3年、5年生存率AUC值为0.87、0.76。小结:我们通过R软件结合了4种乳腺癌预后相关因素,开发出了一种比RCB分级更准确的预测模型,用以评估乳腺癌新辅助治疗后非p CR患者的预后,并为临床进一步治疗提供决策依据。