本论文的研究课题主要由以下三个部分组成。核苷类乏氧靶向抗肿瘤药物的研究:随着外界环境污染的加剧,人们生活方式的改变,癌症对人类的威胁正日益严重起来。目前对于癌症的治疗,临床上主要使用手术切除,放疗化疗的方法,其中仍以放化疗为主要治疗手段。临床使用的化疗药物普遍存在毒性大,存在缺乏靶向性或靶向性不强的缺点,所以会不可避免的存在化疗药物疗效不佳而又有很强毒副作用的现象。这对医生和患者以及社会经济的危害都是巨大的!所以研发一种新型的抗肿瘤靶向药物刻不容缓。文章本部分从代谢拮抗类抗肿瘤药物出发,合成了一系列具有肝脏肿瘤双靶向性的核苷类抗肿瘤前药。经过药代动力学方面的研究表明,JH-003号化合物具有较慢常氧体外血浆代谢速率,这为后期的研究奠定了基础。新型神经病理性疼痛治疗药物的研究:神经病理性疼痛是一种躯体感觉神经系统损伤造成的疼痛,具有自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征,它已经严重的危害到了现代人类的生活质量,但是目前临床缺乏满意的安全有效的神经病理性疼痛药物。所以寻找作用于新的作用靶点的神经病理性疼痛药物成为研究的热点。本课题组的前期研究发现:NMDAR-PSD95-nNOS解偶联剂对于治疗神经病理性疼痛有着不错的效果,但将其与普瑞巴林、加巴喷丁进行酰胺化拼合成孪药后,存在体内药代动力学性质不符合预期计划的现象,这大大降低了抗神经病理性疼痛的效果。文章本部分从之前的实验结果出发,重新设计了目标化合物:通过体内无毒的架桥剂乙二醇的引入,来构建一个新型的NMDAR-PSD95-nNOS解偶联剂与普瑞巴林等的孪药拼合的目标化合物,目标化合物表现出了较好的神经细胞保护作用,其他的药理实验正在进行中。新型抗胰岛素抵抗药物的研究:随着人们经济水平的提高,糖尿病及其并发症正在越来越多的影响着现代人类的生活质量。而胰岛素抵抗被证明是高血糖、糖尿病等代谢紊乱疾病发生的一个因素,而胰岛素抵抗又与脂肪组织内的一些炎症信号通路密切相关。脂肪组织中存在M1、M2两个亚型的巨噬细胞,而巨噬细胞表面的A类清道夫受体数量的减少可以降低胰岛素抵抗。当然,作为A类清道夫受体内源性配体的LPC已被证明有抗胰岛素抵抗的活性。文章本部分据此出发,设计合成了一系列LPC类似物及MT光敏探针,希望能够得到有较强活性的目标化合物并能够探究其作用靶标。经现有的药理实验数据可得:米替福新(JH-010)表现出预计降血糖活性,为后续的研究奠定了基础。