【摘 要】
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肿瘤发生和发展过程中通常伴随炎症的发生。肿瘤相关炎症被认为是机体免疫监视过程的屏障,并且能够在多个方面促进肿瘤进展,包括肿瘤细胞转移、新血管生成、突变细胞的增殖等。髓源抑制细胞（MDSC）是一种在病理条件下由造血干细胞异常分化产生的,具有抑制机体免疫应答反应的异质性细胞群。MDSC不仅具有免疫抑制功能,在肿瘤发生和发展的多个过程中都发挥至关重要的作用,包括促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞在血行转移过
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肿瘤发生和发展过程中通常伴随炎症的发生。肿瘤相关炎症被认为是机体免疫监视过程的屏障,并且能够在多个方面促进肿瘤进展,包括肿瘤细胞转移、新血管生成、突变细胞的增殖等。髓源抑制细胞（MDSC）是一种在病理条件下由造血干细胞异常分化产生的,具有抑制机体免疫应答反应的异质性细胞群。MDSC不仅具有免疫抑制功能,在肿瘤发生和发展的多个过程中都发挥至关重要的作用,包括促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞在血行转移过程中的血管壁捕获等。单核样髓源抑制细胞（mo-MDSC）是MDSC的一个亚群,与MDSC的另一亚群粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）相比具有更强的免疫抑制活性。本文主要探讨了肿瘤条件下能够诱导mo-MDSC扩增的细胞因子,以及mo-MDSC如何促进肿瘤进展的具体机制。MDSC的扩增与活化受多种因子的影响,包括能刺激骨髓发生并抑制成熟髓样细胞分化的肿瘤细胞分泌因子,以及直接参与MDSC活化的由活化的T细胞和肿瘤相关基质细胞产生的因子。我们的研究首先发现,肿瘤细胞条件培养基能诱导骨髓细胞分化mo-MDSC;通过分析肿瘤细胞条件培养基成分进一步确定,趋化因子CXCL1和CXCL2能促进骨髓细胞向mo-MDSC的分化,并且此过程与mo-MDSC的趋化、增殖以及凋亡作用无关。除肿瘤细胞之外,渗入肿瘤组织中的CD11b+髓样细胞也能产生CXCL1和CXCL2。我们进一步探究了mo-MDSC在肿瘤预转移微环境构建中的作用。研究结果发现,mo-MDSC在G-MDSC之前被募集到肿瘤预转移微环境中,促进肿瘤转移和肿瘤细胞在血管壁上的捕获。相关的机制研究发现,募集到预转移微环境中的mo-MDSC分泌细胞因子IL-1β。IL-1β能够作用于血管内皮细胞,促进内皮细胞中E-selectin的表达,进而促进了肿瘤细胞的捕获和转移。相反,当用抗Gr-1抗体清除体内mo-MDSC,E-selectin的表达相应会下降。通过利用细胞因子微阵列检测预转移微环境中的成分发现,趋化因子CCL12是关键的募集mo-MDSC到达预转移微环境的细胞因子。当干涉掉CCL12之后,mo-MDSC的募集减少,E-selectin的表达也相应降低。我们的研究表明,炎性细胞因子CXCL1和CXCL2对于骨髓分化mo-MDSC具有重要作用,同时也揭示了mo-MDSC促进肿瘤转移的一种新机制。该研究成果进一步证实了肿瘤与炎症之间的相关性,可能为控制肿瘤转移提供新的靶点。
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