随着人口老龄化的加剧,未来癌症将会成为人类第一大致死疾病。结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）作为一种临床上常见的肠道肿瘤,其发病率正在逐年增长,调查数据显示当前CRC的全球发病率位列肿瘤综合发病率的第三位,致死率位列第二。化学治疗作为一种经典的癌症治疗手段,虽然其具有缩小术前肿瘤体积、改善患者的术后生存质量、降低复发肿瘤几率、延长患者生存时间等功效,但是化疗的疗效往往会随着服用时间的增加而减弱甚至产生耐药性。此外肿瘤细胞的异质性和小分子药物较高的毒副作用,极大的限制了化疗在临床上的应用。因此,开发具有“高效低毒”特点的新化疗分子对于现阶段结直肠癌的治疗具有重大意义。天然产物是化疗药物开发的宝贵资源,迄今为止人们已经从天然产物中分离出了众多的抗癌药物如紫杉醇、喜树碱、长春新碱等。因此从天然产物中的寻找先导化合物用以进行抗癌活性研究被认为是一个成功率较高的药物研究模式。Vanillin是一种从植物香子兰的豆荚中分离提取出的天然产物。研究表明Vanillin具有众多不同的生物活性如抗肿瘤、抗菌,但是其抗肿瘤活性较差,因此需要进行一系列的结构修饰以提高抗癌活性。咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉类化合物作为一种优良的金属螯合试剂对肺腺癌细胞A549具有良好的抑制作用,这一结果提示Vanillin与其结合生成的产物或将会有较好的抗结直肠癌活性。因此,本研究通过构建Vanillin衍生物数据库（Vanillin Derivatives Database,VDD）,以结直肠癌HT29和HCT116细胞为靶细胞,对从数据库中遴选出的10种衍生物进行抗肿瘤活性评价。发现2-羟基-3甲氧基苯甲醛和2,3,4-三羟基苯甲醛具有比Vanillin单体更强的抗CRC作用。因此本课题合成了Vanillin衍生物IPM711、IPM712,并在细胞水平研究了IPM711和IPM712的抗肿瘤活性。结果表明衍生物IPM711可以在较低浓度范围内抑制结直肠癌细胞HCT116和HT29的细胞增殖,此外IPM711还可以抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。机制研究表明Vanillin衍生物IPM711可能是通过调节结直肠癌中异常激活的Wnt/β-catenin信号通路发挥其对HT29细胞的抑制作用。针对IPM712的体外抗肿瘤活性评价结果表明,其能在1.4-2.5μM的IC₅₀范围内抑制结直肠癌细胞的增殖。此外研究结果表明IPM712可以抑制HCT116细胞克隆形成,抑制HCT116和SW480细胞迁移并诱导两株细胞凋亡。机制研究表明IPM712发挥抑制癌症细胞的作用与调节PI3K/AKT信号通路有关。体内急性毒性试验发现只有高浓度单次给药可能导致小鼠出现轻微的肝脏及心脏毒性。通过对比IPM711和IPM712的抗肿瘤活性,我们发现相比于IPM711,IPM712的抗肿瘤活性虽然有较大提升,但是其对正常细胞的毒性也有所增强这可能与邻位羟基取代有关。因此,在后续的研究中需要继续对IPM712进行结构修饰以降低其毒性。总之,本研究建立了一个包含169种化合物结构信息的Vanillin衍生物库。通过评价所遴选出的化合物的抗癌活性,利用Vanillin和咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉类化合物的抗癌特点合成了IPM711和IPM712,并从细胞水平评价了它们的体外抗肿瘤活性以及IPM712体内毒性。结果表明相较于Vanillin,结构修饰后的Vanillin衍生物IPM711和IPM712的抗结直肠癌作用均有较大的提升。