老年痴呆（Alzheimer’s disease,AD）是一种以智力衰退和行为、人格变化为特征的疾病,主要表现为中老年人的脑功能障碍;乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,ACh E）抑制剂是目前预防和治疗AD的主要功效成分,其中他可林（Tacrine,THA）具有较好的抑制活性,但对肝脏的毒性较大。本文以单萜衍生物2-莰酮为先导物,合成了桥亚甲基他可林（Bridge methylene tacrine,BMT）,在此基础上采用活性亚结构拼接原理,合成了香豆素-BMT和N-苄基-BMT系列杂合体,并对其体外抑制乙酰胆碱酯酶的活性进行了检测和分析,获得了活性较高的目标产物2-35和2-38。本文可为研究和开发具有抑制乙酰胆碱酯酶作用的功能食品因子和药物提供参考依据。具体研究结果和结论如下:（1）BMT的制备:以天然产物单萜衍生物2-莰酮为原料,与邻氨基苯甲腈在无水三氯化铝催化剂的条件下进行环化,经过氢氧化钠水溶液回流脱除铝盐后得到目标产物,经~1H NMR、13C NMR和HRMS波谱技术结构鉴定与表征,结果表明,所得化合物确定为目标BMT化合物。（2）香豆素-BMT系列杂合体的合成:以BMT为先导物,在氨基上引入不同亚甲基数的碳链作为链桥,通过酰胺键连接香豆素类化合物,合成了21个结构新颖的香豆素-BMT系列杂合体,通过结构鉴定与表征确定所得化合物均为设计的目标产物。（3）N-苄基-BMT系列杂合体的合成:以BMT为先导物,在氨基上接入不同位置（对位和间位）有F、Cl、Br、I、Me和OMe取代基的苄基基团,合成了13个结构新颖的N-苄基-BMT系列杂合体,通过结构鉴定与表征确定所得化合物均为设计的目标产物。（4）BMT系列衍生物对乙酰胆碱酯酶体外抑制活性的检测与评价:采用体外微量ACh E-ATCI检测模型,将所合成的34个结构新颖的BMT衍生物对ACh E抑制活性进行系统的检测和分析,结果表明:所有34个BMT衍生物对ACh E均表现出了不同程度的抑制活性;在香豆素-BMT系列杂合体中,以化合物2-28、2-31、2-32、2-33、2-35和2-38抑制活性较好,在2μΜ浓度下其抑制率分别为85.71%、86.68%、81.70%、84.75%、86.60%和87.48%,其抑制活性显著高于同浓度的阳性对照物加兰他敏（Galantamine,GAL,其抑制率为69.23%）（p﹤0.05）;在N-苄基-BMT系列杂合体中,以化合物3-10、3-12抑制活性较好,在2μΜ浓度下其抑制率分别为68.40%、68.84%,与阳性对照GAL相比无显著差异（p﹥0.05）。酶抑制动力学检测结果表明,活性较高的香豆素-BMT系列杂合体2-35和2-38对ACh E的Ki值分别为49.20 n M、50.81 n M,显著低于阳性对照GAL（Ki值为61.93 n M）。（5）BMT系列衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制作用的构效分析:为了明确BMT系列衍生物的结构与ACh E抑制作用之间的构效关系,对所合成的34个BMT系列衍生物的活性检测结果进行了进一步的分析,结果表明:BMT衍生物之间的结构差异对ACh E抑制活性有显著影响;在香豆素-BMT系列杂合体中,具有5个和6个亚甲基链桥的杂合体对ACh E抑制效果都显著高于7个亚甲基链桥的杂合体;香豆素基团上取代基为给电子基团（如Me、OMe）的杂合体对ACh E有较好的抑制活性,且OMe在第6号位取代的杂合体对ACh E的抑制活性优于在第7号位的取代;在13个N-苄基-BMT杂合体中,苄基基团上第3号位取代的杂合体对ACh E的抑制效果显著高于第4号位的取代,且在第3位上有吸电子基团（如F和Br）时,其对ACh E有显著的抑制效果,但第3号位或者第4号位上存在给电子基团（如Me）时,会降低化合物的效力。综上所述,本文所合成的34种结构新颖的BMT衍生物对ACh E均有不同程度的抑制活性,其中活性较高的化合物2-35和2-38在2μΜ浓度下对乙酰胆碱酯酶的抑制率分别高达86.60%、87.48%,Ki值分别为49.20 n M、50.81 n M,显著低于阳性对照GAL,其在乙酰胆碱酯酶抑制剂类功能食品因子和药物的开发中具有较好的应用潜力。