以癌症为代表的复杂疾病严重威胁人类的生命健康,其形成包含复杂的分子间相互作用和调控过程。以患者临床表现出来的少数几种特征对疾病进行划分,然后对每一类辅以特定的治疗手段往往会在不同个体上有不同的反应,治疗效果难以预测。复杂疾病往往是由遗传因素、环境因素、生活习惯等多种因素之间相互作用导致的,并不遵循孟德尔遗传定律,因而家族病史和遗传相关信息只能说明个体存在患病的概率,但并不意味着就一定会患病,这些都使得复杂疾病的诊断和治疗更加棘手。随着测序技术的不断发展,测序成本呈现超摩尔定律的下降趋势,目前一个成人全基因组的测序成本在1000美元左右,组学数据的获取变得更为容易,基因组学、转录组学、蛋白质组学等数据大量出现。组学大数据的爆发使得研究人员从更为全面和准确的患者体内实际情况出发,对复杂疾病进行诊断,并在此基础上有针对性的进行特异性治疗成为可能。然而,目前对复杂疾病的诊断和治疗主体上仍然是基于传统临床特征和医生的经验来完成,几乎不会用到患者的多组学数据中所包含的信息,尤其是每一个患者所特有的组学信息。精准医疗概念的出现推动着相关研究者们对个体化医疗的研究,期望临床医生能够根据患者的实际情况,识别出对该患者更为适用的治疗靶点或作用通路,从而量体裁衣的定制最合适的治疗方案。但是,目前基于组学大数据对复杂疾病进行诊疗的相关方法的研究还尚有不足,急需根据生物学数据特点和临床复杂疾病诊疗需要,设计鲁棒、高效的机器学习方法。本文从复杂疾病诊疗过程中重要的三个环节——亚型分类、靶点识别和药物重定位出发,循序渐进地提出了相应的组学大数据分析方法来解决五个相关问题。具体来说,1.在疾病诊断方面,本文首先提出了基于多模态矩阵联合分解方法来实现对癌症的亚型分类,通过引入相似性矩阵和组稀疏约束的概念,设计了含义清晰的目标函数,推导了优化求解算法并证明了该算法的收敛性。在模拟数据和多种癌症数据上对算法的性能进行了评估,得到了比现有方法更好的亚型分类结果,并对分类相关的重要组学特征进行了分析。进一步在单一组学数据亚型分类和多组学整合亚型分类两个方面对所提出的模型的性能进行了评估。2.在靶点识别方面,提出了基于多源组学数据置信的靶点识别方法,综合考虑候选基因的差异表达、DNA甲基化水平变化、对患者生存预后影响、基因功能和药物可靶向性等多源信息,提高预测靶点的置信度,减少假阳性结果在后续实验中导致的验证失败问题。对乳腺癌的4个亚型识别出了共计11个亚型特异的高置信度靶点。3.在靶点识别方面,建立了亚型分类和亚型特异性靶点识别的统一框架,提出了新的非负矩阵三分解模型,引入正交约束和稀疏约束来适应生物学先验知识并提高模型可解释性,在肝癌数据上得到了比现有方法更好的亚型分类结果并识别出亚型特异的基因靶点,并结合药物靶标数据和KEGG信号通路数据对靶点的基因功能和可靶向性进行了分析。4.在药物重定位研究方面,针对乳腺癌等癌症存在放疗抗性的问题,结合e IF4G1蛋白在乳腺癌细胞中过量表达并可以修复电离辐射带来的DNA损伤的先验知识,从大规模细胞反应数据出发,对乳腺癌放疗增敏剂进行了药物重定位研究。细胞实验结果显示,博舒替尼可以显著抑制小鼠的肿瘤增长、减小肿瘤体积、提升小鼠生存率,并且可以显著诱导肿瘤组织的细胞凋亡,且无毒副作用,可以用作乳腺癌放射治疗的增敏剂。5.在药物重定位研究方面,对于当前药物重定位研究中,只使用少数出现显著变化的基因特征印迹,忽略大部分基因特征的情况,本文提出了可以从全基因组表达谱特征的带正交约束的非负矩阵分解方法和适用于该方法的表达谱特征印迹计算技巧,并对抗乙肝病毒药物进行了重定位研究。体外实验结果显示,西他列汀可以显著抑制乙肝病毒的复制和相关蛋白的表达水平,且是美国食品药品监督管理局批准的治疗糖尿病的药物,可以直接应用于临床实验。