【摘 要】
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癌症是人类的第二大死亡诱因,随着分子生物学的发展针对通路中的关键靶点来进行药物设计与开发,是目前抗肿瘤药物开发的一个主要方向。与放化疗相比,靶向治疗作用于肿瘤细胞特异性靶点,具有针对性强,疗效好和不良反应较小等特点。黏着斑激酶（FAK）是一种非受体型的酪氨酸激酶。作为胞内骨架蛋白和多条信号通路的中心分子,当其被激活后会引起FAK在Y397位点的自身磷酸化,进而激活下游信号通路,来影响细胞的移动、增
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癌症是人类的第二大死亡诱因,随着分子生物学的发展针对通路中的关键靶点来进行药物设计与开发,是目前抗肿瘤药物开发的一个主要方向。与放化疗相比,靶向治疗作用于肿瘤细胞特异性靶点,具有针对性强,疗效好和不良反应较小等特点。黏着斑激酶（FAK）是一种非受体型的酪氨酸激酶。作为胞内骨架蛋白和多条信号通路的中心分子,当其被激活后会引起FAK在Y397位点的自身磷酸化,进而激活下游信号通路,来影响细胞的移动、增殖和存活。FAK参与了肿瘤发生发展的多个过程,包括细胞的存活、増殖、黏附、迁移和侵袭。FAK已经发现在多种人类肿瘤细胞存在高表达,如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌等。因此以其为靶点进行抗肿瘤药物的开发对肿瘤治疗具有重要意义。本文选择以吡啶和嘧啶环作为目标分子骨架的核心结构,以吡唑并环、苯并咪唑和咪唑并哒嗪类作为侧链,设计合成了36个目标化合物且都通过了核磁和质谱的结构表征。对36个目标化合物首先进行了体外FAK激酶活性筛选,其中14个化合物与阳性化合物I-4和I-3相比具有较强的抑制FAK激酶活性,IC50值在1 n M以下;随后采用体外3D细胞增殖抑制实验评价这14个化合物对于乳腺癌MDA-MB-231细胞、胰腺癌BXPC-3细胞、肺癌NCI-H1975细胞、前列腺癌DU145细胞和肾透明细胞腺癌786O细胞的抗肿瘤活性。大部分的测试化合物能有效地抑制这几类癌细胞的生长,IC50在5μM以内。其中化合物II-P27对MDA-MB-231、BXPC-3、NCI-H1975、DU145和786O这5株细胞株的IC50分别为0.04、0.22、0.48、0.18和2.22μM,具有很好的敏感性,是这14个化合物中最有效的化合物。ELISA检测p-FAK Y397的结果表明,化合物II-P27对MDA-MB-231中FAK的自磷酸化具有明显抑制作用,且具有剂量依赖性,抑制作用浓度在0.1和1.0μM时抑制分别是43.6%和31.4%。Annexin V-FITC/PI双染结合流式细胞术检测凋亡结果显示化合物II-P27在12.5μM和50μM时诱导MDA-MB-231细胞发生凋亡,凋亡率分别为43.58%和48.92%。分子对接结果表明,化合物II-P27和I-6与FAK激酶结构域具有相似的相互作用。体外肝微粒体实验结果显示化合物II-P27在人、大鼠和犬中属于中等代谢;在猴中属于快代谢。化合物II-P27在大鼠体内有较好的吸收和较高的暴露量（AUClast 18400 h*ng/ml）,生物利用度较高（F=61.1%）。通过对侧链结构修饰筛选到化合物II-P27,不仅提高了与FAK蛋白之间的相互作用,增强活性,同时也改善了成药性。目前的实验结果支持化合物II-P27针对FAK这个靶点进行进一步的研究,包括评价其体内动物模型的药效和安全性,预期将为患者临床治疗带来新的手段。依米他韦是2020年获批上市的抗丙肝病毒NS5A（Non-structural）抑制剂,用于成人基因1型慢性丙肝患者的治疗。该化合物母核中间含有一对桥头碳手性中心,先前文献报道的合成路线是以3’,6’-二羟基苯并降冰片烯（III-1）为起始物料经三氟甲磺酸酐酯化后与两个手性片段化合物通过Suzuki-Miyaura偶联反应后经重结晶纯化后得到手性纯的化合物III-6,再经脱保护、缩合酰胺化即可得到依米他韦。然而该路线在偶联了两个手性片段后再通过丙酮重结晶进行手性拆分,所以原子利用率极差,且手性杂质控制非常困难。本文设计开发的新的依米他韦合成路线,以与原路线相同的起始物料,通过双酯化后酶催化水解,三氟甲磺酰酯化,再经过Suzuki偶联反应和酯的水解反应,最后选择性在酚羟基上引入三氟甲磺酰基的离去基团得到中间体III-5,III-5与III-11通过Suzuki偶联反应得到化合物III-6,随后采用三甲基氯硅烷甲醇体系进行N-Boc脱保护得到III-7最后经缩合酰胺化反应得到依米他韦。与原路线相比,新的工艺路线总收率由17%提高到40%,新工艺避免了非对映异构体拆分的损失,显著地降低生产成本,提高了产品质量,整个反应路线条件温和,且经过了公斤级放大的验证,适合工业放大生产,更具有工业化价值。新合成工艺路线中的中间体及终产物依米他韦均通过核磁共振氢谱、碳谱和质谱进行结构确证,其中关键中间体III-5还经过了X-射线晶体衍射的表征,确认了构型与目标化合物的一致性。
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