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背景近年来,老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病率持续增高,且随着发病时间的延长,相关的慢性并发症亦随之增加,给患者及社会带来了较大的经济负担,使患者生活质量下降。心血管病(cardiovascular disease,CVD)和糖尿病是等危症,且绝大多数的2型糖尿病患者死于心血管疾病,在糖尿病心血管病的发病机制中,脂肪因子抵抗素及脂联素与其有一定相关性,脂联素通过抗炎性反应、抗氧化应激等多种途径保护血管内皮细胞,但抵抗素与糖尿病及心血管病发生的关系中,相关的研究意见不统一。在糖尿病群体中,糖尿病神经痛即痛性糖尿病神经病变(painful diabetic neuropathy,PDN)为表现的慢性并发症,临床症状主要为肢体皮肤的烧灼痛、自发痛和痛觉过敏等,进而影响患者的睡眠、精神心理障碍等,并诱发不良心血管事件发生;有关神经痛的发病机制,目前报道的主要集中在脊髓神经元突触可塑性,而大脑前扣带回(Anterior cingulate cortex,ACC)对于神经痛所起的作用相关研究较少。目的:回顾性分析老年2型糖尿病患者合并慢性并发症发生率及发病时间的相关影响因素;探讨在老年2型糖尿病患者中,心血管病的发病率及死亡率与抵抗素、脂联素水平的关系;检测患糖尿病神经痛大鼠的ACC中谷氨酸能传递的变化。对象和方法:本研究选择在郑州大学第一附属医院老年内分泌科住院的患者,年龄均≥60岁,对其人口学特征、相关病史及抵抗素、脂联素等实验室检查结果进行分析。制作患糖尿病神经痛的大鼠模型,进行相关神经痛的研究并就实验结果进行分析。具体方法如下。1)收集149例住院的老年2型糖尿病患者资料,回顾性分析相关数据资料,用X2检验或Fisher精确概率检验行分类资料的比较;正态分布的计量资料行2样本均数比较的t检验,如不符合正态分布,行独立样本的秩和检验;非条件Logistic回归模型进行多因素的分析。2)选择60例老年2型糖尿病患者,患者年龄为60-68岁,中位年龄为64岁,糖尿病平均病程为10.2±2.4年,酶联免疫吸附法测定抵抗素、脂联素水平,在24月的随访中,记录致死性心血管病和非致死性心血管病事件,多因素Cox回归分析心血管病的发病风险,探讨老年2型糖尿病抵抗素、脂联素水平与心血管病的关系。3)给大鼠注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导高血糖、热痛觉过敏和机械性痛觉过敏;ACC内微量注射相关药物前后,进行行为学测试;制作ACC薄片并行全膜片钳记录,分析谷氨酸能传递特点,应用免疫印迹技术检测在糖尿病大鼠ACC组织PKMζ和磷酸化的PKMζ表达。用配对、非配对T检验或双因素方差分析对实验结果进行组间比较。结果:1)149例老年2型糖尿病患者中,确诊慢性并发症的中位年龄为65岁(四分位数间距60-72岁),慢性并发症的发病人数为118例,发生率是79.19%;多因素分析结果提示病程、HDL及超敏C反应蛋白是老年2型糖尿病合并慢性并发症的独立危险因素;确诊糖尿病后合并慢性并发症的中位时间为5年,糖尿病病程<10年、无糖尿病家族史、有吸烟史及HDL降低者更早发生慢性并发症。2)根据患者血清抵抗素中位值293.25pg/ml进行分组,结果显示性别分布、糖尿病病程、胰岛素治疗、体重指数(body mass index,BMI)、生化结果和既往心血管事件均无显著差异。在24个月的随访中,有6例(10.00%)老年2型糖尿病患者死于心血管疾病,14例(23.33%)患者发生了一次非致死性心血管病。血清抵抗素水平≥293.25pg/ml组在致死性和非致死性心血管病变的联合终点发生率明显增高(P=0.001)。多因素Cox回归分析显示,抵抗素水平大于等于中位值者是联合终点事件的独立危险因素(HR:5.73,95%CI:1.91-17.23)。根据血清脂联素中位值4.25μg/ml对患者进行分组并统计分析,结果提示脂联素水平<4.25μg/ml组BMI及CRP水平高于≥4.25μg/ml组;24个月的随访观察中,<4.25μg/ml组的致死性和非致死性心血管病的联合终点发生率明显增高(P<0.05),且该组患者更早发生联合终点事件。3)患糖尿病神经痛的大鼠ACC神经元的基础谷氨酸能传递有显著增高,且ACC神经元有突触前谷氨酸释放增加和突触后谷氨酸受体传导增强。本研究发现在ACC中,磷酸化的蛋白激酶Mζ(PKMζ)升高,但总PKMζ表达没增加。在STZ注射的大鼠ACC区微量注射PKMζ抑制剂ZIP可减弱谷氨酸能传递上调和疼痛行为表现。结论:1)随着糖尿病病程的延长,慢性并发症的发生率亦增加,但病程短、无糖尿病家族史、HDL降低及吸烟者更早发生慢性并发症,因此要提高健康体检意识,增加糖尿病及其慢性并发症的知晓率及诊治率,全民普及糖尿病教育知识,并对糖尿病危险因素要及时干预。2)根据抵抗素和脂联素水平可评估老年2型糖尿病的预后,并可对老年2型糖尿病患者心血管病的危险分层提供依据。3)在患糖尿病神经痛的啮齿动物中,它们的ACC神经元有中枢致敏作用,可能是糖尿病神经痛患者负面影响因素的基础。