【摘 要】
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表皮屏障具有阻止外界侵害,维持机体稳态的重要功能。屏障功能受损与众多皮肤病的发生发展有关,加快受损的表皮屏障修复已成为皮肤病治疗的重要环节。钙离子(Ca2+)信号是角质形成细胞增殖分化的核心调节因子,而调控角质形成细胞增殖与分化对于表皮屏障损伤的修复极其关键。裙带菜岩藻多糖（Undaria pinnatifida fucoidan,UPF）已知具有皮肤保湿、抗氧化、抗炎等生物学活性,但其对表皮屏障
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表皮屏障具有阻止外界侵害,维持机体稳态的重要功能。屏障功能受损与众多皮肤病的发生发展有关,加快受损的表皮屏障修复已成为皮肤病治疗的重要环节。钙离子(Ca2+)信号是角质形成细胞增殖分化的核心调节因子,而调控角质形成细胞增殖与分化对于表皮屏障损伤的修复极其关键。裙带菜岩藻多糖（Undaria pinnatifida fucoidan,UPF）已知具有皮肤保湿、抗氧化、抗炎等生物学活性,但其对表皮屏障损伤的修复作用尚不清楚。本课题评价了UPF促进小鼠表皮屏障损伤修复的体内功效,进而探究了其对角质形成细胞增殖分化影响及其与Ca2+信号的关系,以阐明其作用机制,为UPF应用于表皮屏障损伤修复奠定实验基础。采用胶带粘贴法构建的小鼠表皮屏障损伤动物模型上,发现外用0.5%和5%UPF水凝胶能显著降低小鼠皮损区的经皮水散失,加快表皮屏障损伤的修复速度,组织病理学结果表明UPF治疗可缓解表皮增生样症状,并上调表皮中分化标志基因Involucrin和Filaggrin的表达水平。以HaCaT细胞作为体外模型,采用q PCR和western blotting法检测细胞内Involucrin和Filaggrin表达情况,发现UPF（10～50μg/m L）在较低的Ca2+浓度（1.8 m M）培养条件下即能促进上述分化标志基因的表达。利用激光共聚焦检测发现UPF（10～50μg/m L）以剂量依赖的方式持续升高HaCaT细胞内Ca2+水平,通过基因和蛋白水平检测发现UPF能够显著上调细胞内钙敏感受体（Ca SR）的表达并激活其介导的p120-catenin/PLC-γ1通路。利用Ca SR阻断剂NPS-2143阻断Ca SR后,UPF不再对HaCaT细胞内Involucrin和Filaggrin表达有上调作用,提示UPF促进角质形成细胞分化的作用依赖于Ca SR。采用western blotting法进一步发现UPF可激活ERK和p38通路,而ERK和p38的抑制剂LY3214996和SB203580可消除UPF对HaCaT细胞的促分化作用,同时消除了UPF对Ca SR的上调作用以及对p120-catenin/PLC-γ1通路的活化作用。上述研究结果表明UPF系通过激活ERK和p38通路上调了Ca SR表达,提高了角质形成细胞对细胞外Ca2+的敏感性,从而能够在较低的Ca2+浓度条件下激活Ca SR介导的p120-catenin/PLC-γ1通路,促进角质形成细胞的分化,进而促进表皮屏障损伤的修复。本课题成果为将UPF应用于表皮屏障损伤修复奠定了实验基础,为皮肤屏障修复剂的开发提供了作用机制较为明确的候选活性成分。
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