人体内2种表观遗传修饰识别蛋白和2种支架蛋白的结构研究

来源 :华中师范大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:minghui09
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蛋白质是生物体细胞的主要功能分子,其空间结构是其行使细胞功能的分子基础。表观遗传修饰识别蛋白和支架蛋白/衔接蛋白是其中重要的两个蛋白家族,其在不同表观遗传修饰修饰识别、细胞信号传递、细胞骨架的形成等细胞过程中具有重要的识别和链接作用。随着研究的深入,表观遗传修饰识别蛋白和支架蛋白/衔接蛋白的细胞功能已得到充分研究,也相继有新的此类蛋白的空间结构的报道。但是,这两类蛋白的作用机制还不十分明确。因此,本论文利用X-射线晶体衍射技术解析了其中这两类蛋白中的4种晶体结构,并利用生物信息学和蛋白模型系统分析了这两类蛋白的作用机制。人MBD4糖基化酶结构域和DPF2C2H2结构域是表观遗传修饰识别蛋白家族中两种重要的蛋白。人MBD4糖基化酶结构域的晶体结构显示,蛋白的α1、α8、α9、及α1前的12个氨基酸残基在蛋白结构的正上方形成一个疏水核,这个疏水核在DNA错配碱基的修复过程中识别并结合翻转的错配碱基而达到修复的目的。其中疏水核结构的Gln448、Tyr539和ASp559在DNA的T识别中起着关键性的作用。人MBD4糖基化酶结构域介导的不同表观遗传修饰方面,糖基化酶结构域利用其疏水核结合甲基化的DNA,同时又能识别并结合其他的表观遗传修饰酶如:Sin3A和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)等,而介导不同表观遗传修饰之间的交联。人DPF2C2H2样锌指结构域晶体的空间结构显示:蛋白形成一个典型的锌指样结构,包括了一个α螺旋和两个β折叠,中间由数个无规则卷曲连接。蛋白模型研究和不同蛋白C2H2样锌指结构域空间结构比对发现,人DPF2C2H2样锌指结构域在表面由Lys207、Lys216和Arg217形成一个正电荷区域,并在蛋白与DNA的特异性结合中起关键性的作用。另外,人DPF2C2H2样锌指结构域上保守的氨基酸残基:Tyr209、Cys211、Cys214、Lys216、Tyr2i8、Leu224、His227和His232在结构表面形成一个疏水核,从而使蛋白能结合RNA、组蛋白等其他生物大分子。表观遗传修饰的识别及交联蛋白的晶体结构显示:不同的蛋白往往在蛋白上形成一个与表观遗传修饰相互识别的疏水核,但疏水核的空间结构特点因其介导的不同相互作用而异。人ITSN-2L C2结构域和Rab3B是支架蛋白/衔接蛋白家族中两个重要的成员。ITSN-2L C2结构域的晶体结构显示:蛋白结构包括两组平行p折叠形成的两个完整的p网状结构,中间由数个无规则的卷曲或螺旋链接。不同蛋白的C2结构域的空间结构比对显示:不同蛋白的β网状结构结构高度相似,而在无规则的卷曲或螺旋部分相似度低。人ITSN-2L C2结构域通过其无规则的卷曲或螺旋与磷脂蛋白、磷脂肌醇等结合而将蛋白定位于不同组织的细胞膜上。另外,ITSN-2L通过C2结构域结合Ca2+以改变表面电荷分布而调节人ITSN-2L DH结构域GTPase活性。人Rab3B-GDP复合物的晶体结构显示:蛋白的空间结构形成一个典型的Rab蛋白样折叠,包括一组平行的p折叠,外面包裹数个α螺旋以稳定蛋白的整体空间结构。不同的Rab3家族成员的氨基酸序列和空间结构比对显示:不同的Rab3家族成员在调节蛋白活性的分子开关区保守而在N-端和C-端高度可变,Rab3通过不同N-末端异戊烯化将不同的Rab3定位于特异性的细胞膜上而行使不同的细胞功能,而在这些细胞活动过程中Rab3通过蛋白的分子开关区Switch Ⅰ和Switch Ⅱ以一种保守的机制来调节蛋白活性。不同活性状态的Rab3蛋白的空间结构比对显示:活性状态的Rab3蛋白与非活性状态的Rab3蛋白在分子开关区Switch Ⅰ上也有较明显的结构差异,表明Rab3的蛋白活性与其空间结构有着密切的联系。支架蛋白/衔接蛋白的晶体结构显示:不同的支架蛋白/衔接蛋白在与其他信号蛋白或接头蛋白的相互作用中一般形成一个特异性的空间结构或形成一个特异性的表面电荷分布区来结合下游信号底物。但是,支架蛋白/衔接蛋白的种类多,作用方式复杂,其空间结构的规律性还有待进一步研究。本论文的研究将为揭示表观遗传修饰识别蛋白和支架蛋白/衔接蛋白在在不同表观遗传修饰修饰识别、细胞信号传递、细胞骨架的形成等细胞过程中作用机制的深入研究提供一定的理论基础和思路。
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