随着细菌对传统抗生素耐药的产生和发展,急需开发具有新型抗菌机制的抗菌药物。木豆素是一种具有多重药理活性的重要天然产物。研究表明其对一种超级细菌-耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑制作用,由于其具有与已知抗菌药物截然不同的化学结构,推测其可能具有全新的抗菌机制。然而其天然来源难以满足研究需求,而且木豆素本身的抗菌活性不足以应用于临床,且木豆素具有一定细胞毒性。因此通过有机合成的方法得到木豆素,并对其进行结构修饰以寻找能够杀灭耐药菌并且毒性低的化合物对于治疗耐药菌感染具有十分重要的意义。目的:近年来已经有一些关于木豆素的合成研究报道,我们课题前期也合成了一系列木豆素衍生物,其中一些化合物表现出比木豆素更强的抗菌活性。然而目前已知的木豆素的合成方法仍存在着路线繁琐、产率低下等问题,具有优化的空间。前期对于以木豆素为抗菌先导化合物的药物化学研究并不充分,更重要的是许多合成的木豆素衍生物虽然具有较好的抗菌活性,但其潜在的细胞毒性限制了以这类化合物作为治疗药物的发展。经过文献调研发现木豆素与近年来报道的膜靶向抗菌化合物具有十分相似的整体结构即具有明显的两亲性。另外我们重新分析了前期得到的木豆素衍生物的构效关系,发现木豆素衍生物的抗菌活性与分子的两亲性有着密切关系,通过上述事实我们猜想木豆素可能的作用靶点为细菌细胞膜。因此本研究目的为:第一,以一种新的合成策略发展一种低成本、简洁、高产率的木豆素的合成方法为进一步的药物化学研究打下基础;第二,在课题组前期以木豆素作为抗菌先导化合物的研究基础上,继续进行结构修饰以寻找活性更好,毒性更低的化合物。通过化合物的构效关系以及设计实验初步验证关于木豆素作用靶点的猜想。方法:首先,我们设计了一条全新的木豆素及其衍生物的合成路线。据我们所知,当前合成木豆素的难点在于如何准确高效地引入异戊烯基。针对于这点,我们采取了优先进行异戊烯基化反应的合成策略,即在构建木豆素的多取代A环前引入异戊烯基。利用廉价易得的原料乙酰乙酸甲酯作为合成起点,通过加入过量的碱优先在乙酰乙酸甲酯C4引入异戊烯基。再通过一个由TiCl₄参与的芳环化反应作为关键反应合成木豆素多取代的A环,然后水解之后得到一个合成砌块,利用该砌块经过McMurry coupling引入木豆素的B环然后水解即可得到木豆素及其衍生物。其次,经过文献调研,发现木豆素细胞毒性可能来源于分子内的二苯乙烯骨架,该结构由于共轭作用而呈现出共平面结构,因此可能与DNA碱基平面有相互作用而插入DNA中产生毒性。为降低化合物的毒性,通过有机合成的方法在木豆素分子中引入硫原子改变木豆素的二苯乙烯骨架结构,得到一系列木豆素类似物即苄基苯基硫醚衍生物。通过测定最小抑菌浓度（MIC）,以及对人类心肌细胞AC16的半数致死量(IC₅₀)评估了这些化合物对革兰氏阳性菌及阴性菌的抗菌活性以及细胞毒性。另外我们通过化合物对细菌细胞膜通透性的影响的实验,用以初步验证对于木豆素类化合物作用靶点的猜想。结果:（1）本研究完成了从廉价的商业化原料通过简洁的4步反应以30%产率的得到一个合成砌块。利用该砌块通过McMurry coupling偶联然后脱去甲基即可以20%的总产率得到木豆素。为探究反应路线的适用性,我们拓展了8个底物,均能以较高的产率得到木豆素衍生物,总产率为18-26%。（2）合成了总共33个苄基苯基硫醚衍生物。生物活性结果表明,所有化合物对革兰氏阴性菌无效,然而其中一些化合物表现出对革兰氏阳性菌包括MRSA具有较强的抑制活性。其中13f,13h两个化合物表现出比阳性对照药青霉素,诺氟沙星更强的抗菌活性（最小抑菌浓度为2-8μg/mL）。细胞毒性实验表明与含二苯乙烯骨架的木豆素衍生物相比,苄基苯基硫醚类似物具有较低毒性。在8倍MIC浓度下（32μg/mL）13f,13h均未表现出细胞毒性。（3）膜渗透性实验表明化合物13f,13h均能够明显增加MRSA 43300细胞膜通透性。结论:通过采用优先进行异戊烯基化反应的策略,我们完成了以总的6步反应得到木豆素及其衍生物。该路线为目前最简短,产率较高的木豆素合成方法。整个路线没有使用保护基团。本研究中合成的苄基苯基硫醚衍生物具有较强的抗菌活性及较低的毒性,这表明木豆素的二苯乙烯骨架并非其发挥抗菌活性必须的结构。反而,该结构会引起化合物的细胞毒性,因此可以被替换。苄基苯基硫醚衍生物的构效关系以及代表化合物的细胞膜通透性实验结果表明该类化合物可能的作用靶点为细菌细胞膜。