研究目的骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是老龄化人群中最常见的关节退行性疾病,因为软骨组织内无神经及血管所以病变初期极难被诊断发现,出现临床症状时通常病变已进入中晚期,由于缺乏有效的疾病干预手段,最终导致关节畸形活动受限而丧失劳动能力,是致残率很高的几种疾病之一。软骨组织的不可逆性损坏降解是OA的最主要病理特征,如何防止或者延缓软骨组织的损伤一直是领域研究重点。正常的软骨组织由关节软骨和软骨细胞外基质组成,其中细胞外基质占干重的绝大部分,它的代谢正常对维持关节软骨的生理功能至关重要。OA时基质金属蛋白酶广泛分泌参与细胞外基质的降解,而广谱蛋白酶抑制剂巨球蛋白α2M是否能对这一病理过程起到调控作用不得而知。本研究将通过临床标本、实验动物模型以及软骨细胞模型,深入探讨巨球蛋白α2M在OA病理过程中的具体作用及其潜在机制。研究方法通过对临床OA患者及正常关节软骨标本进行病理评估后检测巨球蛋白α2M的表达情况;通过收集6M、12M、18M、24M年龄阶段小鼠关节软骨标本,检测巨球蛋白α2M在年龄相关性软骨损伤中的表达情况;通过构建小鼠膝关节不稳DMM-OA模型检测巨球蛋白α2M在创伤性关节炎中的表达情况;通过构建巨球蛋白α2M慢病毒并进行OA小鼠膝关节腔注射,观察外源性补充巨球蛋白α2M对OA病理进程的影响;通过靶基因预测,筛选上游microRNA并检测OA中其相互作用关系。研究结果人源性标本OA患者中巨球蛋白α2M的表达下调,DMM-OA模型小鼠标本中检测结果显示巨球蛋白α2M表达量呈波动性变化,疾病发展初始阶段表达量上调,然而随着疾病的进一步发展表达量逐渐降低,不同年龄阶段小鼠的软骨组织中也得到类似结果,巨球蛋白α2M的基础表达量较低,软骨损伤初期表达量增加,到后期时表达量显著下降。外源性巨球蛋白α2M慢病毒补充能有效改善DMM-OA小鼠关节软骨磨损,预防蛋白聚糖丢失及细胞外基质降解,有助于维持软骨细胞外基质代谢平衡,并降低小鼠骨关节炎OARSI评分,能够延缓OA小鼠病理进程。研究证明巨球蛋白α2M是miR-146b直接作用靶点,miR-146b可以负向调控巨球蛋白α2M参与软骨细胞增殖凋亡以及细胞外基质的代谢平衡,且这一作用是通过PBK/AKT通路实现。体内实验显示miR-146b表达抑制能有效改善OA小鼠病理变化。研究结论巨球蛋白α2M在骨关节炎中的表达呈波动性变化先上升后下降,外源性补充巨球蛋白α2M能有效延缓小鼠骨关节炎进程,miR-146b能够负向调控巨球蛋白α2M生物学功能,miR-146b表达抑制有助于维持软骨细胞活性及细胞外基质的代谢平衡。