【摘 要】
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抗生素被用于多种感染性疾病的治疗,但它同时还会导致机体肠道微生态的失调,造成致病菌的增殖、有益菌的缺失以及代谢机能的改变,从而增加其它肠道相关疾病的风险。益生菌能够缓解抗生素导致的肠道菌群紊乱,但是大多数研究在菌株选择时缺乏严格的理论基础,对菌群的恢复效果也参差不齐。近期有研究表明,一些肠道共生的拟杆菌和双歧杆菌与抗生素导致的菌群紊乱恢复显著相关,二者通过正反馈调节机制促进菌群的快速恢复。本研究通
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抗生素被用于多种感染性疾病的治疗,但它同时还会导致机体肠道微生态的失调,造成致病菌的增殖、有益菌的缺失以及代谢机能的改变,从而增加其它肠道相关疾病的风险。益生菌能够缓解抗生素导致的肠道菌群紊乱,但是大多数研究在菌株选择时缺乏严格的理论基础,对菌群的恢复效果也参差不齐。近期有研究表明,一些肠道共生的拟杆菌和双歧杆菌与抗生素导致的菌群紊乱恢复显著相关,二者通过正反馈调节机制促进菌群的快速恢复。本研究通过建立抗生素相关性腹泻小鼠模型,探究不同拟杆菌和双歧杆菌对肠道菌群、屏障功能、免疫炎症以及代谢物的调节功能。接着通过对小鼠粪便进行体外发酵,筛选出能够高效富集特定拟杆菌的膳食纤维,使其代替拟杆菌的直接摄入。最后在动物模型上再次进行验证,并探究其作用机理。主要研究结果如下:首先,通过给小鼠灌胃盐酸林可霉素构建抗生素相关性腹泻模型,评价Bacteroides uniformis FGDLZ48B1、Bacteroides intestinalis FJSWX61K18、Bifidobacterium adolescentis FHNFQ48M5和Bifidobacterium bifidum FGZ30MM3单独使用或联合使用对小鼠菌群紊乱和相关生理指标的恢复效果。结果表明B.uniformis FGDLZ48B1与B.intestinalis FJSWX61K18单独使用以及二者与B.adolescentis FHNFQ48M5的联合使用均能显著降低小鼠的粪便含水量,缓解小鼠的腹泻状态,而且联合使用比单独使用缓解效果更显著,其中B.uniformis FGDLZ48B1和B.adolescentis FHNFQ48M5联合使用使小鼠的粪便含水量降至（59.21±2.19）%。此外,联合使用还能显著改善抗生素导致的结肠上皮绒毛变短和隐窝深度增加,降低结肠组织中炎症因子的水平,增加粘蛋白和紧密连接蛋白的表达,提高盲肠内容物中短链脂肪酸的水平。在菌群恢复方面,B.uniformis FGDLZ48B1和B.adolescentis FHNFQ48M5的联合使用降低了变形菌门的相对丰度,使均匀度指数和香农指数与模型组相比分别提高了1.26倍和1.61倍,同时也显著调节了菌群的β-多样性。在此基础上,本研究挑选出缓解效果最突出的B.uniformis FGDLZ48B1和B.adolescentis FHNFQ48M5组合。通过体外模拟肠道微生物发酵,筛选能够高效富集肠道中B.uniformis的膳食纤维,从而替代拟杆菌的直接摄入。结果发现,不同膳食纤维对粪便中B.uniformis的富集能力不同,酵母来源的β-葡聚糖使小鼠粪便中B.uniformis的绝对丰度提升至4.8×10~6 CFU/m L,与其它膳食纤维相比富集效果最显著。基于上述实验结果,本研究再次通过抗生素相关性腹泻小鼠模型,在体内评价β-葡聚糖与B.adolescentis FHNFQ48M5联合使用对抗生素导致菌群紊乱的恢复效果。结果发现,β-葡聚糖单用以及与B.adolescentis FHNFQ48M5混合使用均能显著降低小鼠的粪便含水量和腹泻评分,其中混合使用能够显著增加肠上皮的绒毛长度和粘液占比,提高结肠组织中粘蛋白的表达,改善肠道通透性以及对肠腔内水的转运,提高盲肠内容物中短链脂肪酸的水平。除此之外,β-葡聚糖与B.adolescentis FHNFQ48M5联合使用显著提高了肠道菌群的α-多样性和β-多样性,同时使肠球菌属和埃希氏-志贺氏菌属的相对丰度分别下降了2.53倍和4.55倍,使小鼠粪便中细菌生物量提高至4.42×1014拷贝数/g。此外,通过对小鼠粪便代谢物的测定,本实验共筛选出71种差异代谢产物,并比较了β-葡聚糖与B.adolescentis FHNFQ48M5联合使用促进菌群恢复与差异代谢物之间的相关性,探究代谢物介导的潜在恢复机制。综上所述,本研究利用动物模型和体外发酵发现β-葡聚糖和B.adolescentis联合使用能够显著改善抗生素相关性腹泻小鼠的腹泻症状和菌群紊乱状态,其原因可能是β-葡聚糖促进肠道中共生的B.uniformis丰度上升,并与B.adolescentis联合作用,促进结肠组织中粘蛋白的表达和分布,恢复屏障功能,改善肠道内的代谢,从而促进菌群的快速恢复。
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