【摘 要】
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自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种广泛性神经发育障碍,具有高度遗传性和异质性,目前尚缺乏生物诊断方法和有效治疗手段。全基因组关联分析表明CULLIN3(CU
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自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种广泛性神经发育障碍,具有高度遗传性和异质性,目前尚缺乏生物诊断方法和有效治疗手段。全基因组关联分析表明CULLIN3(CUL3)基因缺陷与ASD高度相关。Cul3突变小鼠表现出自闭症样行为,表明Cul3功能的物种保守性,但该基因在神经系统中的功能尚不完全清楚,尤其是其突变如何导致自闭症知之甚少。斑马鱼是近年来广泛应用的模式动物,在早期发育相关神经精神疾病的研究中有独特优势。我们利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼体内敲除Cul3基因,获得了 3株Cul3突变体,本课题选择缺失10个碱基的Cul3突变体开展研究。我们对该Cul3突变体进行了行为测试,旷场、社交、镜像和群集等实验表明该突变体存在社交障碍和多种行为学异常。社交障碍与c-Fos和Crh(corticotropin releasing hormone)的表达密切相关,Cul3a-/-斑马鱼的c-Fos和Crh的转录水平呈现显著的上升和下降趋势,表明Cul3a-/-斑马鱼的大脑可能表现出过度激活状态,同时神经元的标记基因HuC的表达量也明显减少。另外,eIF4G(eukaryotic translation initiation factor 4 gamma)微外显子也与社交障碍有关,Cul3a-/-斑马鱼的eIF4G1a和eIF4G3a的转录水平明显降低。上述分子水平的变化可能与行为学的表型相关。斑马鱼作为神经发育研究和药物筛选的一个理想动物模型,Cul3突变体的建立将帮助我们进一步了解CUL3的功能及ASD的致病机制。
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