男性不育症诊断标志物及其BPNN诊断模型研究

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目的:本研究旨在分析抑制素B(INHB)、抗缪勒氏管激素(AMH)和促卵泡生成素(FSH)等男性不育症诊断标志物与睾丸总体积、精液参数等指标的相关性,探讨标志物单独及联合检测用于评估男性生精功能和诊断男性不育症的应用价值,构建基于误差反向传播神经网络(Back Propagation Neural Network,BPNN)的不育症评估及诊断模型并评价其分类效能,为临床更合理地使用相关标志物和辅助决策提供科学依据。方法:本研究纳入国内不同地区的6家医疗机构于2018年9月至2019年3月期间收治的男性不育症患者(n=199)和健康生育男性(n=99)作为研究对象,采用化学发光免疫分析法(CLIA)分别检测不育症及正常生育男性血清抑制素B(INHB)、抗缪勒氏管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)和泌乳素(PRL)七种诊断标志物的水平,并测量睾丸总体积(Testis Volume,TV)及精子平均浓度。描述各标志物的分布并比较标志物水平的组间差异,分析标志物间的相关性,使用Logistic回归建立联合诊断模型,根据受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)曲线评价标志物单独及联合检测诊断不育症与评估男性生精功能的价值,评价指标包括ROC曲线下面积(Area Under Curve,AUC)及其95%CI、灵敏度、特异度和似然比。最后基于BP神经网络构建不育症分级评估与诊断模型,将标志物检测结果作为模型的输入,诊断结果作为模型输出,数据分训练集和测试集两部分(比例为7:3),根据模型预测准确率及ROC曲线下面积AUC评价模型的预测价值。结果:(1)本研究表明梗阻性无精子症(Obstructive Azoospermia,OA)患者血清学标志物水平基本正常,可根据精液参数和标志物有效区分OA与其他不育症疾病。标志物PRL在正常组与病例组间无显著性差异(P>0.05),对男性不育症的诊断无参考价值,其它标志物对男性生精功能评估均有应用价值,其中E2、T、AMH及INHB水平与生精功能正相关,而LH和FSH水平与生精功能负相关,综合检测这些标志物可以准确评估男性生精功能并诊断不育症类型。(2)标志物单独检测时,INHB对男性不育症的诊断价值优于FSH,FSH优于AMH。鉴别少精子症与无精症子时,INHB显著优于FSH(Z=2.50,P<0.05),同样在鉴别无精子症时INHB比FSH也表现出更高的诊断价值(Z=2.80,P<0.05),INHB可作为男性不育症病因分析与诊断的首要标志物。AMH对不育症诊断分级的表现不佳,在少精子症分级、无精子症诊断中的效能均低于FSH,且对少精子症与无精子症无诊断价值,因此AMH单独检测在男性不育症诊断中价值非常有限。整体而言,与传统生精功能评价指标睾丸总体积相比,血清学标志物对男性不育症诊断具有更高的应用价值。(3)基于Logistic多因素回归建立联合诊断模型,研究发现INHB与FSH联合检测在诊断少精子症时的诊断效能明显高于INHB单独检测,特异度从63%提高至81.3%,AUC从0.730升高到0.819(Z=2.03,P<0.05),灵敏度几乎不变。传统指标睾丸总体积(TV)作为辅助指标可以有效提高INHB及FSH对少精子症的诊断效能,灵敏度从73.7%升高到89.9%,AUC从0.819升高到0.894,特异度几乎不变。而在其它类型不育症的诊断与鉴别中,任意检测组合的联合诊断模型相比于标志物单独检测并未表现出明显优势。(4)采用BP神经网络构建不育症诊断与评估模型,评价人工神经网络应用于不育症诊断的分类效果,研究发现无精子症鉴别诊断模型表现出极高的预测准确率,训练集与测试集上的预测准确率分别为97.1%和100.0%,AUC=0.967;生精功能分级评估模型在训练集与测试集上的预测准确率分别为81.5%和79.3%,相比于正常组和无精子症组,模型对少精子症的识别能力相对较低;单独构建少精子症分级评估模型,训练集与测试集上的预测准确率分别为61.8%和65.2%,AUC也仅为0.716,分类效果不佳。结论:男性不育症诊断标志物INHB、FSH单独及联合检测具有较高的应用价值,经典指标TV作为辅助指标可以有效提高INHB及FSH对不育症的诊断与分级效能。基于BPNN的不育症诊断与分级评估模型可以准确预测无精子症类别及评估生精功能,是一种有效的男性不育症辅助诊断工具。
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