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该论文运用分子动力学模拟方法(包括常规分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟)对β淀粉样多肽(β-amyloid peptide,Aβ)的构象变化、石杉碱甲(Huperzine A,HupA)和乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的结合、解离过程以及烟碱乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)的门控构象变化进行模拟研究,为AD致病机理和治疗AD药物作用机制的阐述提供帮助.Aβ是老年斑的主要组成成分,Aβ的构象变化直接影响其在脑内聚集和形成老年斑.论文第三章通过对Aβ40在水溶液和DPPC磷脂双层中的长时间分子动力学模拟(模拟时间共达600 ns),第一次在原子水平上捕捉到Aβ在水溶液中从α-螺旋(α-helix)到β-折叠(β-sheet)的构象转变;通过残基突变找到导致这种构象转变的原因是疏水C端四个甘氨酸的有序排列,从而第一次提出了Aβ的构象变化具有序列依赖性;而Aβ在DPPC磷脂层中的构象变化分子动力学模拟表明,Aβ从其前体蛋白水解后趋向生物膜表面运动,而且与水溶液中的构象变化不同,在DPPC磷脂双层中Aβ40没有形成β-折叠结构.Aβ40在不同环境中的不同构象变化以及导致其向β-折叠结构转变的关键因素分析,为研究Aβ在AD致病过程中的作用和阻止Aβ聚集的药物设计奠定了基础.AChE抑制剂是目前唯一真正用于AD治疗的药物,其中天然产物HupA以其选择性高、毒性低和抑制时间长而成为治疗AD的理想候选药物.论文第四章通过对HupA和AChE的动态结合和解离过程的拉伸分子动力学模拟,发现HupA与AChE结合所需拉力远远小于其解离AChE所需拉力,分子动力学模拟.虽然目前对nAChR在AD致病过程中的作用并不十分明确,但是nAChR与胆碱能神经元功能发挥密切相关.论文第五章通过对nAChR整体离子通道在磷脂双层中构象变化的首次模拟,发现跨膜片断M1-M4主要为α-螺旋结构;通道核心内壁M2跨膜螺旋具有一定的柔性;通道最外围M4跨膜螺旋倾向与磷脂层形成更多疏水匹配作用;通道中各个亚基存在非对称和非协同的相对运动.此外,运用拉伸分子动力学模拟了nAChR离子通道阻滞剂CPZ和QX-222与通道的结合过程,得到了与实验推测一致的结合位点,讨论了阻滞剂与通道的结合机理.结合离子通道自身的构象变化以及阻滞剂结合过程中通道的构象变化可以推测,亚基的相对运动,尤其是M2的协同运动或协同弯曲构象变化可能导致通道门控的开放,而门控残基的侧链构象重排同样可能实现通道门控的开放.