【摘 要】
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目的:心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）存在于多种心血管疾病中,如果不及时治疗会引起心力衰竭、心律失常、心源性猝死等疾病的发生。扎冲十三味丸（ZC-13）是传统蒙药成方,具有祛风通窍、舒筋活血、镇静安神的功效,已被证实对心脑血管疾病具有良好的疗效。P2X7r-NLRP3信号通路是迄今研究热点之一,与动脉粥样硬化、缺血性脑卒中、创伤性脑损伤等疾病关系密切。本研究采用异丙肾上腺
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目的:心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）存在于多种心血管疾病中,如果不及时治疗会引起心力衰竭、心律失常、心源性猝死等疾病的发生。扎冲十三味丸（ZC-13）是传统蒙药成方,具有祛风通窍、舒筋活血、镇静安神的功效,已被证实对心脑血管疾病具有良好的疗效。P2X7r-NLRP3信号通路是迄今研究热点之一,与动脉粥样硬化、缺血性脑卒中、创伤性脑损伤等疾病关系密切。本研究采用异丙肾上腺素（isoproteronol,ISO）诱导小鼠心肌纤维化,体外采用TGF-β刺激活化人脐静脉内皮细胞（HUVECs）,围绕细胞外基质（ECM）沉积、上皮-间质转化（EMT）、炎症反应以及P2X7r-NLRP3信号通路探讨ZC-13对心肌纤维化的调控作用以及潜在分子机制。方法:C57BL/6雄性小鼠,随机分为正常组、ISO组、ZC-13低中高剂量组(0.328g·kg-1、0.656 g·kg-1和1.312 g·kg-1)、ZC-13单独给药组(1.312 g·kg-1)、卡托普利（Captopril）阳性对照组(5 mg·kg-1)。采用背部皮下注射ISO(5 mg·kg-1),连续7 d,建立小鼠心肌纤维化模型。ISO刺激7 d后,给药组小鼠根据体重灌胃给予不同浓度ZC-13或Captopril,连续28 d;正常组小鼠给予生理盐水。实验周期结束后,收集小鼠心脏,检测心肌组织中羟脯氨酸（HYP）和脑钠肽（BNP）含量;H＆E、Sirius red以及免疫组化观察小鼠心肌组织病理学变化;蛋白印迹及RT-PCR分析小鼠心肌组织中纤维化标志物、EMT标志物、炎症因子（caspase-1、IL-1β、IL1R1和IL-6）以及P2X7r-NLRP3信号通路的变化。体外实验选用HUVECs通过MTT实验检测ZC-13对其存活率的影响;利用TGF-β(10 ng·m L-1)刺激2 h,并给予不同浓度的ZC-13(7.8125μg·m L-1、15.625μg·m L-1、31.25μg·m L-1和62.5μg·m L-1)孵育8 h后,利用蛋白印迹实验、RT-PCR方法及免疫荧光染色检测纤维化标志物、EMT标志物、炎症因子以及P2X7r-NLRP3信号通路的表达。体外分别给予TGF-β和（或）ATP（3 m M）刺激HUVECs,再给予ZC-13或P2X7r抑制剂A438079（10μM）孵育,观察P2X7r对ZC-13调控心肌纤维化的影响。结果:与正常组相比,ISO诱导心肌纤维化小鼠心肌组织中HYP、BNP水平显著升高,而ZC-13给药可显著抑制心肌组织HYP、BNP水平。H＆E染色和Sirius Red染色表明,ZC-13能够减少炎性细胞浸润,恢复心肌细胞排列整齐,减小细胞间隙,显著减少胶原纤维沉积。蛋白印迹、RT-PCR以及免疫组织化学染色实验结果显示,ZC-13能够有效抑制纤维化标志物α-SMA、collagen I、TIMP-1的表达,上调MMP13表达,显著降低EMT标志物Vimentin、β-catenin的表达,增加E-cadherin的水平。此外,ZC-13显著降低心肌组织中caspase-1、IL-1β、IL1R1和IL-6等炎症因子的表达,并显著降低P2X7r及NLRP3的蛋白及m RNA表达。MTT结果显示,0-62.5μg/m L的ZC-13对HUVECs的存活率无显著影响。ZC-13能够显著减少活化的HUVECs中α-SMA和collagen I的表达,下调TIMP-1/MMP13的比率,明显降低Vimentin、β-catenin的表达,增加E-cadherin的水平,抑制caspase-1、IL-1β、IL1R1和IL-6等炎症细胞因子的分泌和P2X7r-NLRP3信号通路激活。给予ZC-13处理显著抑制活化的HUVECs细胞中P2X7r、NLRP3、α-SMA、Vimentin和IL-1β的表达。此外,ZC-13表现出与P2X7r抑制剂A438079类似的作用。结论:ZC-13对心肌纤维化具有保护作用,可显著抑制ECM沉积、EMT进程以及炎症因子的表达;ZC-13改善心肌纤维化的调控机制可能通过介导P2X7r-NLRP3信号通路干预ECM、EMT以及炎症因子的变化;研究结果为ZC-13临床治疗心肌纤维化提供参考意见。
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