【摘 要】
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癌症是目前威胁人类生命最严重的疾病之一。基于活性氧物质（ROS）的化动力治疗（CDT）迅速成为一种新颖的、有效的肿瘤治疗方法。然而,由于肿瘤处酸度不足和现有纳米药物的“脱靶”毒性,使CDT的疗效受到极大限制。针对这些问题,本论文通过设计并构建肿瘤微环境响应的磁性纳米平台,在肿瘤细胞内开启催化性能,提高肿瘤内酸度,并解决由现有化动力治疗试剂的“脱靶”毒性导致的特异性差的难题。该工作为高效和高特异性的
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癌症是目前威胁人类生命最严重的疾病之一。基于活性氧物质（ROS）的化动力治疗（CDT）迅速成为一种新颖的、有效的肿瘤治疗方法。然而,由于肿瘤处酸度不足和现有纳米药物的“脱靶”毒性,使CDT的疗效受到极大限制。针对这些问题,本论文通过设计并构建肿瘤微环境响应的磁性纳米平台,在肿瘤细胞内开启催化性能,提高肿瘤内酸度,并解决由现有化动力治疗试剂的“脱靶”毒性导致的特异性差的难题。该工作为高效和高特异性的癌症治疗提供了新策略。本论文主要的研究内容如下:（1）开发高效酸激活的磁性化动力纳米平台。我们开发了具有核壳结构的高效催化剂FePt@FeOx以提高芬顿反应的催化活性。基于化疗药物他莫昔芬（TAM）酸响应的特性,将FePt@FeOx纳米粒子与TAM自组装,构建了酸激活的磁性纳米平台（FePt@FeOx@TAM-PEG）。化疗药物TAM提高了磁性纳米平台在酸性条件下响应解离的能力。FePt@FeOx在酸性条件下将过氧化氢（H2O2）转变成高毒性的羟基自由基（·OH）,提高了芬顿反应的效率。本章磁性纳米平台的理化性质研究为后续的生物学研究提供了重要支撑。（2）发展循环催化策略调控肿瘤酸度并增强化动力治疗。TAM的酸响应特性使FePt@FeOx@TAM-PEG磁性纳米平台的催化活性在肿瘤微环境的酸性条件下“开启”,而在中性条件下保持沉默。重要的是,在肿瘤细胞内释放的TAM能够抑制线粒体复合物I,导致乳酸含量上调从而提高了肿瘤的酸度,克服了CDT中肿瘤处酸度不足的问题。肿瘤酸度的提高进一步促进FePt@FeOx@TAM-PEG的分解。通过正反馈循环,磁性纳米平台释放了大量的FePt@FeOx纳米催化剂,能够在更酸的条件下高效催化肿瘤内的H2O2,从而显著提高芬顿反应效率,使ROS在肿瘤原位爆发式的产生,实现高效的肿瘤治疗效果。本文通过开发酸激活的循环催化磁性纳米平台,实现了高效且高特异性的化动力治疗,为增强肿瘤催化治疗效果和降低对正常组织的“脱靶”毒性提供了新策略。
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