学习是获得新知识或新技能的神经活动;记忆是信息编码,巩固,存储及提取的神经活动。学习和记忆是相互促进,相互渗透的过程,而非独立分离的活动。按信息进入大脑的过程可以分为三个阶段:即信息的获取,巩固和提取（即再现）。尽管人人都知道学习和记忆,但人类迄今缺乏对学习和记忆以及相关疾病的深入理解。学习和记忆的两个方面,记得住和记不住。根据自身的经验和科学研究我们知道,应激能促进学习和记忆,这是一种有利于适应环境的能力。但是,当应激程度过强,例如创伤性应激事件,往往导致恐惧记忆难于忘却,给患者造成极大的心理和生理伤害,这就是创伤后应激障碍综合征（PTSD）。学习和记忆的另一个特征即遗忘,艾宾浩斯记忆曲线直观地描述了记忆的规律,遗忘在学习时就立刻开始,并具有先快后慢的特征（Ebbinghaus 1885）。阿尔兹海默病（AD）患者经受的是记不住的困扰,开始是近事遗忘,直至远期记忆的障碍。对认知障碍疾病的认识和探索,从病因因素到诱发因素,从病理特征到临床特征,都有许多研究和发现,但是对分子机制仍然知之甚少。本文从恐惧记忆增强及阿尔茨海默病的遗忘两个方面探讨了 Rac1的作用。Rac1（TheRas-related C3 botulinum toxin substrate 1）是 Rho 家族的一员,于 1989 年被发现,表达广泛,对细胞诸多功能具有调控作用。Rho是20-30kDa的单分子G蛋白,当与GDP结合时为非活性状态,与GTP结合时为活性状态。有研究指出,当Rac1与GTP结合时引起actin聚合,导致遗忘;反之,促进记忆。恐惧记忆的牢固性就是记得住的典型表现,但其分子机制尚不清楚。在这部分实验中我们采用大鼠的背景恐惧记忆的行为范式检测了 Rac1的作用。首先我们发现无论在急性应激或外源给予皮质酮后,与对照组相比海马脑区的Rac1-GTP均显著下调。当应激前给予皮质酮受体的拮抗剂RU38486,则能恢复Rac1-GTP的表达,并损伤了 24 h恐惧记忆的提取。进一步的实验中,在应激前给予Rac1-GTP的抑制剂NSC23766,与对照组相比,则显著增强大鼠1.5和24小时的背景恐惧记忆。这些实验说明,Rac1-GTP的变化参与了恐惧记忆,急性应激后Rac1-GTP下调是通过糖皮质受体实现的。接着我们研究了学习和记忆的遗忘机制,AD的临床特征就是遗忘,在本实验中,我们以APP/PS1双转基因小鼠为AD动物模型,采用Morris水迷宫固定平台的行为范式追踪检测了从2月龄至8月龄AD小鼠的空间学习和记忆情况,并与同年龄野生型小鼠做比较,同时在另一组AD小鼠中,用Rac1的抑制剂NSC23766阻断Rac1的活性。实验发现2月龄和3月龄的APP/PS1小鼠,无论给药或空白组,与同月龄野生型小鼠相比,学习能力都没有显著差异。从4-5个月开始,APP/PS1小鼠的学习能力已显著下降,NSC23766给药组则与同月龄野生型小鼠没有显著差异,但与APP/PS1空白组相比有明显提高。在记忆的提取实验中显示,3月龄的APP/PS1小鼠,NSC组与空白组相比,72小时空间记忆显著提高。为了验证APP/PS1小鼠的学习和记忆损伤是活性Rac1异常所致,我们检测了不同月龄小鼠海马区Rac1-GTP的表达。实验结果揭示从2月龄始,APP/PS1小鼠海马的Rac1-GTP与同龄的野生型小鼠相比显著增加,并且这种增加随月龄的增加而增加。进一步的探索研究发现,在海马区Rac1-GTP与星形胶质细胞及PV神经元都有共存现象。这些实验数据说明:Rac1-GTP表达的上调与AD病理过程中学习和记忆的损伤有密切关系,在出现病理学特征及学习记忆损伤前,Rac1-GTP的表达已经上调,且对Rac1活性的干预能修复AD小鼠的空间学习和记忆的损伤;Rac1-GTP与多种神经细胞的共存现象提示其参与AD病理的复杂细胞网络中,但具体机制有待进一步的研究。这些结果提示Rac1在恐惧记忆增强和阿尔兹海默病的遗忘中发挥重要作用,且在病理和临床特征出现前已发生变化,对认知障碍的相关疾病的预防,诊断和治疗具有重要的指导意义和应用价值。