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[研究背景与目的]寻找一种新的有效的抗抑郁方法具有重大现实意义。硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)是第三种内源性气体信号分子，具有神经保护作用和神经可塑性调节功能，我们曾经发现H2S可拮抗急性应激性抑郁，本研究将探讨H2S对慢性应激性抑郁的拮抗作用，以深入阐明H2S的抗抑郁作用。大量研究表明脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)及其受体TrkB和沉默信息调节因子2相关酶1(Silent mating type nformation regulation2homolog,Sirt-1)具有抗抑郁作用。我们课题组发现H2S可上调神经细胞中BDNF和Sirt1的表达，据此我们推测BDNF-TrkB通路和Sirt1参与H2S的抗抑郁作用。因此，本课题通过建立慢性不可预测性温和性应激(chronic unpredictablemildstress, CUMS)抑郁症大鼠模型，观察NaHS (H2S供体)对CUMS大鼠抑郁行为学的影响，以探讨H2S对慢性应激性抑郁的改善作用，并探讨BDNF-TrkB通路和Sirt1是否参与H2S的抗慢性应激性抑郁作用以阐明H2S抗抑郁作用的分子机制。[方法]雄性Wistar大鼠，体重200-220g，随机分为对照组、低剂量NaHS对照组(1.68mg/kg*14d, ip)、慢性不可预测性温和性应激(CUMS)组、低剂量(1.68mg/kg*14d,ip) NaHS治疗组、高剂量(5.6mg/kg*14d, ip) NaHS治疗组、丙咪嗪(15mg/kg*14d, ip)治疗组、k252a阻断组(1μg*14d, icv)和Sirtinol阻断组(15nmol*14d, icv)。除对照组及低剂量NaHS对照组(1.68mg/kg*14d, ip)外，其他各组均采用慢性不可预测性温和性应激(CUMS)4w建立动物抑郁模型，在CUMS2w后，Vistar大鼠在CUMS处理的同时给予NaHS (1.68,5.6mg/kg*14d,ip)、丙咪嗪(15mg/kg*14d, ip)、或合用K252a (1μg*14d, icv)或Sirtinol (15nmol*14d, icv)干预2w。以NaHS (1.68mg/kg、5.6mg/kg，ip)为H2S供体，用强迫游泳实验、悬尾实验和新环境进食抑制实验评价大鼠的抑郁水平，自发活动实验评价动物的运动能力。[结果]1. H2S对CUMS所致抑郁具有拮抗作用CUMS4w并NaHS (1.68,5.6mg/kg, ip)治疗2w后，NaHS治疗组的悬尾不动时间、强迫游泳不动时间和新环境进食潜伏时间均低于CUMS组(P <0.01)，强迫游泳时间高于CUMS组(P <0.01)，表明H2S可改善CUMS大鼠的抑郁行为。2.阻断BDNF-TrkB通路可逆转H2S的抗抑郁效应CUMS4w、NaHS (1.68mg/kg, ip))治疗并k252a (1nmol/ul, icv)阻断2w后，k252a阻断组大鼠悬尾不动时间、强迫游泳不动时间和新环境进食潜伏时间均高于NaHS(1.68mg/kg, ip)治疗组(P <0.01)，强迫游泳时间低于NaHS (1.68mg/kg, ip)治疗组(P <0.01)，表明阻断BDNF-TrkB通路可逆转H2S的抗抑郁效应。3.阻断Sirt-1可逆转H2S的抗抑郁效应CUMS4w、NaHS (1.68mg/kg, ip)治疗并Sirtinol (15nmol/ul, icv)阻断2w后，Sirtinol阻断组大鼠悬尾不动时间、强迫游泳不动时间和新环境进食潜伏时间均高于NaHS(1.68mg/kg, ip)治疗组(P <0.01)，强迫游泳时间低于NaHS (1.68mg/kg, ip)治疗组(P <0.01)，表明阻断Sirt-1通路可逆转H2S的抗抑郁效应。[结论]1. H2S对慢性应激性抑郁具有拮抗作用；2. BDNF-TrkB通路和Sirt-1参与H2S的抗慢性应激性抑郁作用。